Резюме

Заден план: Честотата на рак на щитовидната жлеза нараства драстично в САЩ от началото на 80-те години. Въпреки че разпространението на затлъстяването се е удвоило през този период от време, връзката между затлъстяването и рака на щитовидната жлеза е несигурна.

щитовидната

Методи: Изследвахме връзката между индекса на телесна маса (ИТМ) и риска от рак на щитовидната жлеза в общ анализ на пет проспективни проучвания в САЩ, включително 413 979 жени и 434 953 мъже. Модели на пропорционални опасности с достигната възраст, тъй като метриката за време е коригирана за образование, раса, семейно положение, тютюнопушене, прием на алкохол и (където е уместно) кохорта и пол.

Резултати: По време на проследяването (средно = 10,3 години), 768 жени и 388 мъже са диагностицирани с рак на щитовидната жлеза. Рискът от рак на щитовидната жлеза е по-голям с увеличаване на ИТМ [на 5 kg/m 2: HR при жени, 1,16 (95% CI, 1,08–1,24); HR при мъжете, 1,21 (95% CI, 0,97–1,49)]. Няма значителна хетерогенност между проучванията (и двете P> 0,05). За жените и мъжете, комбинирани, HR за наднормено тегло (25,0–29,9 kg/m 2) и затлъстяване (≥30 kg/m 2) в сравнение с нормалното тегло (18,5–24,9 kg/m 2) са 1,20 (95% CI, 1,04–1,38) и 1,53 (95% CI, 1,31–1,79), съответно. Не открихме значителна модификация на ефекта от други фактори и резултатите не се различават значително по хистологичен тип. Наблюдавана е и значителна положителна връзка за ИТМ в млада възраст (на възраст 18–20) с риск от рак на щитовидната жлеза [на увеличение от 5 kg/m 2: HR, 1,18 (95% CI, 1,03–1,35)].

Заключение: ИТМ е положително свързан с риска от рак на щитовидната жлеза както при мъжете, така и при жените.

Въведение

Честотата на рак на щитовидната жлеза при мъжете и жените в САЩ се е утроила почти от 1980 г. (1), като най-бързият период на нарастване е между 1997 и 2006 г. (2). Има доказателства, че тези модели могат да представляват истинско увеличение, въпреки че по-големият диагностичен контрол вероятно също играе роля (3). Въпреки големия интерес към причините за нарастващия брой диагнози на рак на щитовидната жлеза, има малко широко признати рискови фактори за рак на щитовидната жлеза, освен йонизиращото лъчение в детска възраст и медицинската история на гуша или възли на щитовидната жлеза (4), въпреки че има някои доказателства за намален риск от тютюнопушене и консумация на алкохол (4–6).

През подобен период от време разпространението на затлъстяването при възрастни в САЩ се е удвоило, а наднорменото тегло при деца и юноши се е утроило (7). Излишното затлъстяване е замесено в етиологията на редица ракови места (8), но дали това може да увеличи риска от рак на щитовидната жлеза все още не е установено. От малкото епидемиологични проучвания за тази връзка, повечето включват малък брой инцидентни случаи и са с ретроспективна конструкция и следователно може да са били повлияни от диференциално изземване и/или постдиагностична промяна на теглото. Въпреки че при няколко жени е наблюдавана положителна връзка между затлъстяването и риска от рак на щитовидната жлеза при няколко жени - контролни (9–11) и проспективни (12–15), макар и не при всички (16–18), резултатите са по-малко последователни при мъжете, при които честотата на рак на щитовидната жлеза е по-ниска (9–14, 16, 18–20). Освен това остава неясно дали асоциацията е модифицирана от други фактори или се различава в зависимост от подтиповете на рака на щитовидната жлеза, за които се предполага, че се различават етиологично (4).

Проведохме първия обобщен анализ на проспективни проучвания за връзката между индекса на телесна маса (ИТМ) и риска от рак на щитовидната жлеза, който също беше един от първите, който разгледа голям брой други постулирани рискови фактори като модификатори на потенциалния ефект и един от най-големите досегашни изследвания на рак на щитовидната жлеза при мъже.

Методи

Проучвайте популация

Настоящото проучване обединява данни от потенциални кохорти от Националния институт по рака, които са натрупали 50 или повече инцидента, първични ракови заболявания на щитовидната жлеза и имат данни за изходната височина и тегло. Допустимите кохорти са проучването за диета и здраве на NIH-AARP (NIH-AARP; реф. 21), Проучване на американските радиологични технологи (USRT; реф. 22), Проучване за скрининг на рак на простатата, белите дробове, колоректалната тъкан и рак на яйчниците (PLCO; реф. 23), земеделско здравно проучване (AHS; реф. 24) и проект за откриване и демонстрация на рак на гърдата (BCDDP; реф. 25). Всичките 5 кохорти са със седалище в САЩ. Институционалните съвети за преглед от Националния институт по рака и всички участващи институции одобриха използването на тези данни.

За да отговарят на условията за това обединяващо проучване, участниците трябваше да отговорят на изходен въпросник, да бъдат проследени за честота на рака, да нямат анамнеза за рак, различен от немеланомен рак на кожата на изходно ниво, и да имат дата на диагностика за всеки рак, диагностициран по време на проследяването . Общо 889 026 участници отговарят на тези критерии. Освен това изключихме мъже и жени с липсващ (n = 37,181) или екстремен (2 или> 50 kg/m 2) ИТМ (n = 2,913). Окончателната популация на проучването включва 848 932 участници (434 953 мъже и 413 979 жени).

Оценка на експозицията и стандартизация на данните

Участниците от всяка кохорта попълниха самоуправляван изходен въпросник, извличащ информация за общите демографски данни (напр. Възраст, пол, раса/етническа принадлежност, образование, семейно положение), фактори на начина на живот (напр. Пушене на цигари, прием на алкохол, физическа активност) и лични медицинска история. Антропометричните данни се отчитат самостоятелно във всички кохорти с изключение на BCDDP, при които обучен медицински персонал измерва ръста и теглото на участниците.

Нивото на детайлност на ковариатите се различава в различните кохорти. Следователно ние кодирахме ръст, тегло, ИТМ, образование, раса, семейно положение, статус на пушене, прием на алкохол и физическа активност, използвайки стандартизирани дефиниции и категории. В допълнение, объркване от някои известни или потенциални рискови фактори за рак на щитовидната жлеза, като излагане на радиация и медицинска история на доброкачествени заболявания на щитовидната жлеза беше оценено в кохортата на USRT, която имаше всички съответни данни.

Оценка на резултата

Участниците бяха проследени от датата на попълване на изходния въпросник до датата на всяка диагноза рак, различна от немеланомен рак на кожата, смърт или последна дата на проследяване, в зависимост от това кое от двете настъпи първо. Информацията за рака при инциденти е получена чрез различни източници във всяка кохорта: самоотчет (USRT, PLCO, BCDDP), връзка с регистъра на рака (NIH-AARP, USRT, AHS, BCDDP), свидетелства за смърт (USRT, PLCO, BCDDP) и/или Националния индекс на смъртта (NIH-AARP, USRT, BCDDP). Участниците се считат за случаи, ако по време на проследяването им е диагностицирана злокачествена първа първична неоплазма на щитовидната жлеза. Използвайки информация от медицински и патологични записи и свързване на регистъра на рака, ракът на щитовидната жлеза е класифициран по папиларен (8050, 8052, 8130, 8260, 8340, 8341, 8342, 8343, 8344, 8450, 8452) и фоликуларен (8290, 8330, 8331, 8332, 8335), медуларни (8345, 8346, 8510) и анапластични (8021) хистологични типове съгласно Международната класификация на онкологичните заболявания, трето издание, морфологични кодове.

Статистически анализ

Специфичните за проучването HR и 95% CI за рак на щитовидната жлеза са изчислени, като се използват модели на пропорционални опасности на Cox с достигната възраст като основна метрика на времето. ИТМ е моделиран както непрекъснато, така и категорично, като се използват индикаторни променливи. Всички модели с много променливи бяха стратифицирани по пол и коригирани за образование (до гимназиална степен, след гимназия до колеж, постколеж, липсващи), раса (бял, черен, американски индианец/местен жител на Аляска, азиатски/тихоокеански островитяни, други, изчезнали), семейно положение (женени/живеещи заедно, разведени/разделени, овдовели, неженени/никога не женени, изчезнали), пушене на цигари (никога, бивши, настоящи, липсващи) и обичайно приемане на алкохол през предходните 12 месеца (няма, 2 индекс (27).

Тъй като не е имало статистически значима хетерогенност в проучванията, данните от всичките 5 кохорти са обединени в 1 съвкупност от данни, за да се проведат допълнителни анализи. ИТМ е моделиран, като се използват ефекти от по-висок порядък (до кубични), за да се оцени допълнително формата на връзката между ИТМ и риска от рак на щитовидната жлеза; пригодността на тези модели с тези, използващи логаритарни стойности на ИТМ, бяха сравнени с помощта на теста за съотношението на вероятността. За да се оцени модификацията на ефекта, моделите бяха стратифицирани по категории на потенциалните рискови фактори за рак на щитовидната жлеза, включително изходна възраст, кохорта при раждане, образование, статус на пушене, прием на алкохол и ниво на физическа активност; термините за кръстосани продукти бяха включени в моделите и сравнени с модели без този термин, като се използва тестът за съотношение на вероятността. Също така оценихме отделно асоциациите по хистологичен тип и оценихме разликите, използвайки теста на Mantel – Haenszel за хетерогенност.

Проведохме няколко анализа на чувствителността. За да оценим възможността за объркване от излагане на йонизиращо лъчение или медицинска история на доброкачествени заболявания на щитовидната жлеза, и двете от които са установени рискови фактори за рак на щитовидната жлеза (4), ние включихме тези фактори в модели на ИТМ и риск от рак на щитовидната жлеза в USRT, единственото проучване в които тези данни са били налични. Въпреки че доказателствата, свързващи физическото бездействие и диабета с риска от рак на щитовидната жлеза, са ограничени (14, 18, 28), ние допълнително коригирахме нивото на физическа активност и медицинската история на диабета в подгрупа от кохортата, без да пропускаме данни, за да оценим потенциала за объркване или посредничество, съответно, от тези експозиции. Също така изключихме първите 2 години проследяване, за да оценим потенциалните пристрастия, свързани с включването на участници с предклиничен рак на щитовидната жлеза на изходно ниво, чието тегло може да се е променило в резултат на заболяването.

Данни за теглото в млада зряла възраст (18–20 години) са налични от изходния въпросник в кохортите PLCO и AHS и от последващ въпросник в кохортата NIH-AARP (събрани между 1996 и 1997 г.). Проспективно изследвахме ИТМ в млада възраст във връзка с риска от рак на щитовидната жлеза в рамките на тази подгрупа (n = 521 случая).

Всички анализи бяха проведени с помощта на софтуера Stata (версия 9.2). Всички статистически тестове са двустранни и се считат за статистически значими, ако P 2; Маса 1). Имаше различни дати на влизане и излизане за всяка от кохортите в периода от 1979 до 2009 г., през който 1156 участници (388 мъже и 768 жени) бяха диагностицирани с първичен първичен рак на щитовидната жлеза. Имаше 132 случая на рак на щитовидната жлеза с липсваща информация по хистология. От 1024 случая на рак на щитовидната жлеза с пълна хистологична информация, 810 (79%) са папиларни, 164 (16%) са фоликуларни, 34 (3%) са медуларни и 16 (2%) са анапластични.

Общи характеристики на петте кохорти, включени в обединения анализ

Сред жените, но не и мъжете, ИТМ е положително свързан с изходната възраст (Таблица 2). В сравнение с колегите си с нормално тегло (18,5–24,9 kg/m 2), участниците със затлъстяване (≥30 kg/m 2) са по-малко склонни да бъдат настоящи пушачи и да имат образование след гимназията. Делът на жените, които са били бели, омъжени и съобщават, че пият алкохол, е по-нисък при затлъстелите в сравнение с категорията с нормално тегло.

Средно-процентни стойности и проценти на избрани базови характеристики според категорията на ИТМ в съвкупния набор от данни на петте кохорти

Когато BMI се моделира непрекъснато (на 5 kg/m 2, фиг. 1), се наблюдават значителни положителни асоциации при мъже от 2 от 4 кохорти (NIH-AARP и PLCO), а при жените 4 от 5 кохорти (NIH-AARP, USRT, PLCO и BCDDP). Събраният HR за рак на щитовидната жлеза е 1,21 (95% CI, 0,97-1,49) при мъжете и 1,16 при жените (95% CI, 1,08-1,24); резултатите не се различават значително по пол (P-взаимодействие = 0,34). Когато изключихме първите 2 години проследяване, сборният HR стана малко по-силен и статистически значим при мъжете [HR, 1,30 (95% CI, 1,15–1,47)], но остана същият за жените [HR, 1,17 (95% CI, 1,08–1,27)]. Въпреки малко по-силната сборна HR при мъжете в сравнение с жените, имаше незначителна обратна връзка между мъжете в кохортата на AHS [HR, 0,69 (95% CI, 0,41–1,15)]. За приблизително 31% от кохортата на AHS липсващите или екстремните стойности на ИТМ са присвоени, като се използват данни от 5-годишен последващ въпросник и в по-малка степен информация за шофьорска книжка за ръст и тегло. Изключването на тези индивиди обаче не променя съществено HR за мъжете в кохортата на AHS, а при жените положителната асоциация става малко по-силна.

Мултивариативно коригирани HR (коригирани за образование, раса, семейно положение, пушене на цигари и прием на алкохол) и 95% CI за BMI (на 5 kg/m 2) и риск от рак на щитовидната жлеза по пол: обобщен анализ на петте кохорти. Квадратите и хоризонталните линии съответстват на специфичните за изследването HR и 95% CI, съответно. Размерът на квадрат отразява специфичното за изследването тегло, а диамантът представлява сборния HR и 95% CI. Вертикалната пунктирана линия представлява сборния HR. Съкращенията на изследванията са същите като в Таблица 1. а, изчислени с помощта на модел на случайни ефекти. b, ръстът и теглото са измерени директно.

В общия набор от данни (който комбинира мъже и жени в 5-те кохорти), връзката между ИТМ и рак на щитовидната жлеза е приблизително логарифмична [на 5 kg/m 2: HR, 1,17 (95% CI, 1,10–1,24; Фиг. . 2]; включването на термини от висок порядък не подобри значително пригодността на данните (P> 0,05). Също така изследвахме асоциацията, използвайки по-широки категории ИТМ, които съответстват на критериите на СЗО за нормално тегло (18,5–24,9 kg/m 2), наднормено тегло (25,0–29,9 kg/m 2) и затлъстяване (≥30 kg/m 2; справка 29). В сравнение с нормалното тегло, HR за наднормено тегло и затлъстяване са 1,20 (95% CI, 1,04 –1,38) и 1,53 (95% CI, 1,31–1,79).

Мултивариативно коригирани HR (коригирани за пол, образование, раса, семейно положение, пушене на цигари, прием на алкохол и кохорта) и 95% CI за категории ИТМ и риск от рак на щитовидната жлеза: обобщен анализ на петте кохорти.

Не наблюдавахме значителна хетерогенност в връзката между ИТМ (на 5 kg/m 2) и риска от рак на щитовидната жлеза по изходна възраст, кохорта на раждане, ниво на образование, статус на тютюнопушене, прием на алкохол или ниво на физическа активност (фиг. 3). Макар и да не се различават значително, резултатите са по-силни сред никога непушачите [HR, 1,21 (95% CI, 1,11–1,31)] в сравнение с бивши или настоящи пушачи. Резултатите са по-силни за папиларен (n = 810 случая) в сравнение с фоликуларен рак на щитовидната жлеза (n = 164 случая), но тази разлика също не е статистически значима, вероятно поради по-малкия брой фоликуларни тумори (P-хетерогенност = 0,27). Също така разгледахме отделно връзките между ИТМ (на 5 kg/m 2) и медуларен [n = 34 случая, HR, 0.87 (95% CI, 0.59–1.28)] и анапластичен [n = 16 случая, HR, 1.45 (95 % CI, 0,95–2,22)] ракови заболявания, въпреки че оценките на относителния риск бяха нестабилни поради малкия брой. Разликите в резултатите за четирите хистологични типа не са значителни (P-хетерогенност = 0,23). Когато ограничихме резултатите до бялата раса (n = 1075 случая), HR беше 1,19 (95% CI, 1,12-1,26).

Мултивариативно коригирани HR (коригирани за пол, образование, раса, семейно положение, пушене на цигари, прием на алкохол и кохорта) и 95% CI за ИТМ (на 5 kg/m 2) и риск от рак на щитовидната жлеза, стратифицирани по избрани рискови фактори: обобщен анализ на петте кохорти. *, тест за взаимодействие, изчислен с помощта на теста за съотношение на вероятност, сравнявайки модел с термин на кръстосан продукт с модел без. **, тест за взаимодействие, изчислен с помощта на теста на Mantel – Haenszel за хетерогенност., изчислен с помощта на модел на случайни ефекти.

Допълнителната корекция за нивото на физическа активност и анамнезата за диабета не е оказала голямо влияние върху резултатите (допълнителна таблица). Корекцията за други фактори, достъпни само от кохортата на USRT, включително лично и медицинско излагане на радиация и медицинска история на доброкачествени заболявания на щитовидната жлеза, също не променя резултатите (допълнителна таблица).

Силата на асоциацията за ИТМ в млада зряла възраст [18–20 години; на увеличение от 5 kg/m 2: HR, 1,18 (95% CI, 1,03–1,35)] е много подобен на този на изходния ИТМ [за увеличение от 5 kg/m 2: HR, 1,17 (95% CI, 1,11– 1.24)]. Взаимната корекция за изходния ИТМ леко отслабва връзката за ИТМ в млада възраст [HR, 1,08 (95% CI, 0,93–1,25)], докато тази на изходния ИТМ остава сходна [HR, 1,14 (95% CI, 1,04–1,25) ].

Допълнително изследвахме връзката между височината (на 5 см) и риска от рак на щитовидната жлеза при мъжете и жените, и установихме значителна положителна връзка при жените [HR, 1,06 (95% CI, 1,00–1,12)], но няма връзка при мъжете [HR, 1,01 (95% CI, 0,94–1,08)]. Наблюдавахме значителна хетерогенност между проучвания при мъже (P-хетерогенност = 0,01), но резултатите бяха по-малко хетерогенни след изключването на AHS кохортата [HR, 1,03 (95% CI, 0,96–1,11), P-хетерогенност = 0,34].

Дискусия

Тъй като ракът на щитовидната жлеза е сравнително рядък рак, е трудно да се изследват потенциалните рискови фактори, като затлъстяването, в рамките на отделни проспективни проучвания. Нашият общ анализ е най-голямото проспективно проучване по тази тема до момента, което има данни на индивидуално ниво за други ключови експозиции, включително пушене на цигари, прием на алкохол, физическа активност, анамнеза за диабет и включва голям брой инциденти на рак на щитовидната жлеза при мъжете, при които заболяването е по-рядко срещано. Като цяло наблюдавахме положителна връзка между ИТМ и риска от рак на щитовидната жлеза, която като цяло беше последователна при 5-те проспективни проучвания.

Също така наблюдавахме значителна положителна връзка между ИТМ в млада възраст (18–20 години) и риск от рак на щитовидната жлеза [HR, 1,18 (95% CI, 1,03–1,35)]. Тази констатация, както и липсата на промяна на ефекта от изходната възраст върху връзката между изходния ИТМ и риска от рак на щитовидната жлеза, предполага, че затлъстяването по време на всеки етап от зряла възраст може да предразположи хората към рак на щитовидната жлеза. Въпреки че не е наблюдавана връзка между ИТМ в ранна възраст и рак на щитовидната жлеза при обобщен анализ на проучвания за контрол на случаите (9), скорошно проучване за контрол на случаите във Френска Полинезия показва значително повишен риск от рак на щитовидната жлеза както при жените, така и при мъжете с висока ИТМ на 18-годишна възраст (11).

Няколко случая за контрол и проспективни проучвания наблюдават положителни връзки между височината и риска от рак на щитовидната жлеза както при мъжете, така и при жените (9,11,13,16,31). По причини, които в момента не са ясни, в нашия общ анализ наблюдаваме положителни асоциации при жените, но не и при мъжете. Възможно е да има гени или ранни експозиции на околната среда, като храненето, които допринасят както за растежа на скелета, така и за риска от рак на щитовидната жлеза (31). Оправдани са бъдещи разследвания на такива фактори.

Разкриване на потенциален конфликт на интереси

Не са разкрити потенциални конфликти на интереси.