Арндт Манцел

1 Катедра по неврология, Университет в Ерланген, Ерланген, Германия

диета

Доминик Н. Мюлер

2 Експериментален и клиничен изследователски център, съвместно сътрудничество между Медицинския факултет Charitè и Центъра за молекулярна медицина Max-Delbruck, Берлин, Германия

Дейвид А. Хафлер

3 Катедри по неврология и имунобиология, Медицинско училище в Йейл, Ню Хейвън, Кънектикът, САЩ

4 Broad Institute на MIT и Харвард, Кеймбридж, Масачузетс, САЩ

Сюзън Е. Ердман

5 Отдел по сравнителна медицина, Масачузетски технологичен институт (MIT), Кеймбридж, Масачузетс, САЩ

Ралф А. Линкер

1 Катедра по неврология, Университет в Ерланген, Ерланген, Германия

Маркус Клейневиетфелд

3 Катедри по неврология и имунобиология, Медицинско училище в Йейл, Ню Хейвън, Кънектикът, САЩ

4 Broad Institute на MIT и Харвард, Кеймбридж, Масачузетс, САЩ

6 Катедра по клинична патобиохимия, Дрезденски технологичен университет (TUD), Дрезден, Германия

Резюме

Развитите общества, въпреки че успешно са намалили тежестта на инфекциозните заболявания, представляват среда, в която процъфтяват метаболитните, сърдечно-съдовите и автоимунните заболявания. Животът в западните страни не е променил коренно генетичната основа, на която възникват тези заболявания, но има силно въздействие върху начина на живот и излагането на патогени. По-специално, хранителните модели колективно се наричат ​​„западна диета“, включваща високо съдържание на мазнини и холестерол, високо съдържание на протеини, високо съдържание на захар и излишен прием на сол, както и честата консумация на преработени и „бързи храни“, насърчават затлъстяването, метаболизма синдром и сърдечно-съдови заболявания. Тези фактори също така придобиха голям интерес като възможни промотори на автоимунни заболявания. В момента интензивно се изследват основните метаболитни и имунологични механизми. Този преглед обсъжда съвременните познания относно връзката на „западната диета“ с автоимунитета и подчертава ролята на Т клетките като централни играчи, свързващи диетичните влияния с автоимунната патология.

Въведение

Хранителни вещества в етиологията на автоимунните заболявания

В обобщение, досега проучванията, разглеждащи храненето като етиологичен фактор при възпалителни автоимунни заболявания, не са проверили категорично функционалните връзки между хранителните макронутриенти и риска от развитие на заболяване. Неубедителните резултати от епидемиологични проучвания обаче не оправдават пропускането на хранителни вещества като влиятелни фактори, а по-скоро илюстрират предизвикателството да се открият такива на нивото на иначе хетерогенни популации. Субектите, склонни към автоимунитет, имат сложни индивидуални рискови профили, съставени от генетични и екологични детерминанти, които правят реакцията им към хранителните признаци разнообразна [33]. Следователно са необходими изследвания за тестване на специфични хранителни вещества и диетични модификации при спонтанни животински модели на автоимунно заболяване при стандартизирани условия и внимателно разслояване на лица в риск при проучвания при хора, за да се ускорят усилията за идентифициране на хранителните рискови фактори при автоимунитет.

Затлъстяването като фактор на риска и тежестта при автоимунитет

Изучаването на етиологичната роля на затлъстяването при автоимунитета е по-плодотворно от изследването на специални диети или единични хранителни вещества като предразполагащи фактори. Затлъстяването се определя като необичайно или прекомерно натрупване на мазнини, което може да влоши здравето. Състоянието е основно причинено от излишния прием на калории във връзка с изразходването на калории, като по този начин се интегрират промени в енергийния прием, промени в диетичния състав и промени в физическата активност, които обикновено се случват след удобния начин на живот [34]. Според СЗО затлъстяването в световен мащаб се е удвоило от 1980 г. Сравнителните оценки на СЗО през 2010 г. документират средно разпространение на наднормено тегло (ИТМ> 25) или затлъстяване (ИТМ> 30) при 46% от населението на САЩ (на възраст над 15 години) в сравнение до глобална средна стойност от 17% [35]. Затлъстяването често се придружава от състояние, наречено метаболитен синдром, което се характеризира с инсулинова резистентност и високи нива на триглицериди и ниски липопротеини с висока плътност (HDL), хипертония и системно възпаление [36].

Механизми, свързващи западната диета с автоимунитет - Отговор на мазнини, затлъстяване и Т-клетки

маса 1

Проучвания за тестване на диетични интервенции в модели на автоимунни заболявания

Диетичен фактор Модел на заболяването Реф. Общ ефект Путативни механизми
Ограничение на калориитеEAE[56]ПолезноНамаляване на лептина
Ограничение на калориитеEAE[95]ПолезноНамаляване на лептина
PUFAEAE[96]ПолезноPPAR-γ индукция
Зехтин и полифенолиDIC[97]ПолезноPPAR-γ индукция
Рибено маслоЦРУ[98]ПолезноФункция на макрофагите
Екстракт от зелен чайEAE[99]ПолезноNFκB инхибиране
Диета с високо съдържание на мазниниIBD[50]ВредноНеизвестно
Диета с високо съдържание на мазниниЦРУ[51]ВредноTH17 индукция
Диета с високо съдържание на мазниниEAE, TNBS Колит[44]ВредноTH17 индукция
Диета с високо съдържание на солEAE[74]ВредноTH17 индукция
Диета с високо съдържание на солEAE[73]ВредноTH17 индукция
Транс мастни киселиниDIC[100]ВредноTH17 индукция

EAE Експериментален автоимунен енцефаломиелит, индуциран от CIA колаген артрит, DIC DSS-индуциран колит, PUFA полиненаситена мастна киселина, TNBS тринитробензенсулфонова киселина

Проучванията при животни установяват лептин, един от най-изследваните мастни хормони, като важна връзка между приема на калории и автоимунното възпаление [54]. Лептинът е от решаващо значение за регулирането на енергийния баланс и телесното тегло, но освен това може да стимулира пролиферацията на Т-клетките и да поляризира TH1 отговорите чрез директна сигнализация чрез експресирани с Т-клетки рецептори за лептин [55]. Интересно е, че нивата на циркулиращия лептин могат да бъдат рязко намалени чрез гладуване и 48-часовото гладуване може силно да подобри тежестта на рецидивиращо-ремитираща форма на EAE [56]. Взети заедно, горните открития показват, че на молекулярно ниво, получените от WAT адипокини и произтичащото от това системно възпаление могат силно да повлияят отговорите на Т-клетките и по този начин потенциално да имат пряко влияние върху автоимунните заболявания.

Механизми, свързващи западната диета с автоимунитет - Прием на натрий и TH17 клетки

Приемът на сол (натриев хлорид, NaCl) варира значително по целия свят, варирайки от по-малко от 1 g/ден в някои местни популации до над 20 g/ден в Западния свят и Япония [57]. Съдържанието на натрий в преработени храни и „бързо хранене“, които се консумират преференциално в развитите общества, може да бъде повече от 100 пъти по-високо в сравнение с подобни домашни ястия [57]. Излишният хранителен прием на сол вече е добре проучен виновник за развитието на сърдечно-съдови заболявания и инсулт [58, 59]. Освен това, експериментални проучвания върху мишки подчертават ролята на Т-клетките като причинно-следствени играчи в генезата на хипертонията и произтичащите от това увреждания на целевите органи [60–62], което предполага сходство в етиологията на хипертоничните възпалителни автоимунни заболявания.

Shapiro и Dinarello отбелязват по-рано, че осмотичният стрес може да индуцира освобождаването на провъзпалителни цитокини от човешки мононуклеарни клетки в културата [63]. Съответно, клиничното използване на хипертоничен физиологичен разтвор за разширяване на плазмата е свързано с имунна активация [64, 65]. По-нататъшното изследване на потенциалните механизми, залегнали в основата на това явление, показва, че повишените концентрации на NaCl засилват реакциите на Т-клетките на клетъчно ниво и че p38/MAPK и транскрипционният фактор ядрен фактор на активирани Т-клетки 5 (NFAT5) играят неразделна част от клетъчния отговор на хиперосмотична среда [66–68].

Въз основа на тези констатации наскоро бяха изследвани ефектите на повишен NaCl в човешки Т клетки и миши EAE [73]. Повишените концентрации на NaCl, открити локално при физиологични условия in vivo, насърчават in vitro диференциацията на миши и човешки TH17 клетки със силно провъзпалителен фенотип. Този процес зависи от активирането на пътя на осмотичния стрес, включително серумно/глюкокортикоидно регулирана киназа 1 (SGK1) [73]. Трябва да се отбележи, че мишките на диета с високо съдържание на сол развиха по-тежък ход на EAE, който беше свързан с изразен TH17 отговор in vivo, в зависимост от SGK1- и IL-23R [73, 74]. Точният механизъм за това как излишният хранителен прием на сол влияе върху отговорите на CD4 + Т клетки in vivo и дали други, косвени пътища допринасят за този ефект, остава да бъде проучен. Тъй като най-високите промени в клетките, продуциращи IL-17, при невъзпалителни условия могат да бъдат открити в тъканите, свързани с червата [74], регулираните от солта пътища в червата заслужават голямо внимание.

Механизми, свързващи западната диета с автоимунитета: Чревен микробиом и регулация на Т-клетките

Червата е основният интерфейс за усвояване на хранителни вещества, витамини и вода и следователно представлява първокласно място за изследване на диетичните влияния при автоимунни заболявания. Храносмилането на протеини, липиди и въглехидрати в червата се улеснява от ензимите гостоприемници, както и обработката от коменсални бактерии („чревната микробиота“), колонизиращи човешките черва [75]. Предполага се, че хранителната стойност на храната се влияе от състава и действието на чревния микробиом на потребителя и че диетичните компоненти от своя страна оформят състава и функционалния статус на микробната общност [76]. Например диетата с високо съдържание на мазнини променя структурата на микробиома дори при липса на затлъстяване [77]. Имунната система на чревната лигавица се е приспособила да толерира огромния брой коменсални бактерии, баланс, който включва сложна двупосочна комуникация, медиирана от антимикробни пептиди, получени от гостоприемника, и засичане на молекулни модели, получени от бактерии [78].

Новите методи за сондиране на микробиома, включително 16s rRNA генно пиросеквениране, подхранват изследванията върху състава и смущения на чревните общности [79]. Такива проучвания са идентифицирали променени чревни микробиоми при затлъстяване [80], T1D [81] и IBD [82]. Гнотобиотичните подходи (отглеждането на животни в условия, свободни от зародиши, със или без последващо излагане на микробни видове или видовия консорциум) предоставят богата информация за функционалното значение на чревния микробиом при автоимунни отговори. Самото наличие на чревни коменсални бактерии е предпоставка за развитието на EAE и IBD при гризачи [83, 84]. Освен това клиничните признаци на активно индуциран миши EAE могат да бъдат подобрени с правилната смес от перорално доставени пробиотични бактерии [85]. В зависимост от конкретните видове чревни бактерии, моноколонизацията на мишки без микроби може или да засили диференциацията на провъзпалителни TH17 клетки [86], или да стимулира развитието на Treg [87, 88].

Важен урок, извлечен от тези проучвания, е, че чревният микробиом може дълбоко да модулира допълнителните чревни имунни отговори, по-специално баланса Treg/TH17, и може да „отпечата“ функционални фенотипи в Т помощни клетки. Например, чревната ламина проприа е място на ефекторна Т-клетъчна регулация, където прекомерният системен TH17 отговор може да бъде локално обезоръжен чрез луминално изхвърляне на TH17 клетки или превръщането им в продуциращи IL-10 TH17 клетки с регулаторна функция [89]. Освен това, промяната на чревната микробиота чрез добавяне на пробиотични бактерии мощно предотвратява индуцираното от диетата затлъстяване и TH17 пристрастен имунитет, независимо от ad libitum достъпа до висококалорична „западна диета“ по IL-10- и Treg-зависим начин. Поразително е, че прехвърлянето на CD4 + Т клетки беше достатъчно, за да осигури същия полезен ефект на реципиентни мишки [45].

В обобщение, чревният микробиом е от основно значение за поддържане на метаболитния баланс, както и на самотолерантността и представлява ценна цел за диетична намеса и пробиотични подходи. Въпреки че убедителните данни, базирани на проучвания при хора, все още са оскъдни, новите доклади, документиращи централната роля на Т-лимфоцитите в интегрирането на хранителни смущения на чревната микробиота, изискват допълнително проучване. Тук диетичната модулация на фенотипите на Т хелперни клетки, имунологичната памет и репертоарите на Т клетъчните рецептори са аспекти от потенциално голям интерес.

Заключения

Разработването на допълнителни иновативни терапии за микробно-зависими имунни дисфункции на червата може да включва и нова, обективна преоценка на фекални микробни трансплантации, които напоследък показват изключителна ефективност в борбата с инфекция с Clostridium difficile [93]. Пиросеквенирането може да предостави информация за точните микробни консорциуми в донорните изпражнения, които са полезни за дадено състояние, в крайна сметка дори елиминира необходимостта от тази естетически неприятна процедура. Друг нетрадиционен подход може да бъде терапията срещу хелминти, умишлената инфекция с паразитни анкилостоми в червата, които оказват имуномодулиращо въздействие върху гостоприемника [94]. Въпреки логистичните предизвикателства, този вид лечение понастоящем вече се тества при пациенти с МС във фаза II проучване (проучване WIRMS, резултатите трябва да бъдат представени през 2014 г.).

В обобщение, връзките между диетата, чревната микробиота, Т-клетките и автоимунитета са интригуващи, а разбирането на връзката между храненето, метаболизма, имунологията на червата и системните имунни отговори е ключово за обяснението на тези взаимодействия. Възможно е ефектите от храненето върху имунната система на лигавицата на червата, върху хомеостазата на натрия и течностите и върху метаболитното състояние на тялото да представляват добавъчни фактори, действащи в съгласие с други (напр. Инфекциозни) тригери при автоимунитет. Всъщност констатацията, че натриевият хлорид стимулира отговорите на TH17 и утежнява EAE, показва, че единичните хранителни компоненти имат способността да модулират мощно автоимунните реакции и възпалението.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от награда на Националния център за обществено сътрудничество на МС CA1061-A-18, Национални институти по здравни помощи P01 AI045757, U19> AI046130, U19> AI070352 и P01 AI039671 и от награда на Jacob Javits Merit (NS2427) от Националния институт по неврологични разстройства и инсулт, Фондация Penates и Фондация за хронични болести Nancy Taylor, Inc. (на Дейвид А. Хафлер).

Бележки под линия

Спазване на етичните насоки

Права на човека и животните и информирано съгласие

Тази статия не съдържа изследвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.

Конфликт на интереси

Arndt Manzel, Dominik N. Muller, David A. Hafler, Susan E. Erdman, Ralf A. Linker и Markus Kleinewietfeld заявяват, че нямат конфликт на интереси.

Препратки

Наскоро публикувани статии от особен интерес бяха подчертани като: