Член

При плъховете бъбречните заболявания прогресират до крайния етап, но скоростта на прогресия може да бъде забавена драстично чрез ограничаване на хранителните протеини 1. При хората повечето бъбречни заболявания също прогресират до смърт поради уремия, освен ако не е предвидена трансплантация или диализа 2. Въпреки няколко изследвания на противното, резултатите от проучването за модифициране на диетата при бъбречни заболявания (MDRD), съобщено в този брой на Journal от Klahr et al., Предполагат, че прогресията на бъбречните заболявания при хората е минимално забавена от диетата ограничение на протеини 3. Какво отчита тези разлики?

ролята

В проучванията при плъхове изследваната популация, бъбречното заболяване и продължителността му са били внимателно дефинирани и унифицирани. Ограничаването на протеините е единствената терапевтична променлива и то е започнато скоро след началото на заболяването. В проучването MDRD при хора изследваните субекти варират значително във възрастта (от 18 до 70 години) и продължителността на заболяването. Включени са пациенти с различни бъбречни заболявания и моделът на нарушения се отклонява значително от този при пациентите, влизащи в програми за терминална бъбречна болест 4. Диетичната терапия е започнала в относително напреднал стадий на заболяването и дозата, продължителността и съставът на антихипертензивните режими не са били еднакви сред изследваните групи. Като се имат предвид присъщите проблеми при контролирането на тези променливи при хората, не е изненадващо, че ще бъде трудно да се докаже каквато и да е терапевтична ефикасност на диетичното ограничаване на протеините.

При плъхове, в зависимост от модела на бъбречната недостатъчност, болестта прогресира линейно до уремия за седмици или месеци 5. В проучването MDRD хората с основна скорост на гломерулна филтрация от приблизително 40 ml на минута губят бъбречната функция при изненадващо бавната скорост от само 3 ml на минута годишно 3. Ако това беше скоростта на загуба от началото на болестта, щеше да отнеме 20 до 30 години, за да може скоростта на гломерулна филтрация да намалее до 40 ml в минута. Много от пациентите обаче дори не бяха живи от 20 до 30 години. Следователно тези заболявания трябва да са били по-агресивни в даден момент, преди пациентите да бъдат вербувани, и може само да се предположи защо скоростта на прогресия след това се е забавила до 3 ml на минута годишно.

В допълнение към първичното бъбречно заболяване и неговите клинични последици, загубата на бъбречна тъкан води до хипертрофия на останалите нефрони, различни метаболитни и хематологични промени и променен клетъчен имунитет, като всички те могат да повлияят неблагоприятно на естествената история на заболяването 2. Може би най-внимателно проучен и може би най-важният от тези модифициращи фактори е бъбречният хемодинамичен отговор на загубата на бъбречна маса 1. Гломерулите, които са топчета от капиляри, разположени между хранещите аферентни артериоли и дрениращите еферентни артериоли, функционират при перфузионно налягане от приблизително 50 mm Hg. Аферентното артериоларно съпротивление пречи на нормалното (относително високо) системно артериално налягане да достигне до крехките капиляри. В повечето нефропатии аферентните артериоли се разширяват, позволявайки на по-голяма част от системното артериално налягане да получи достъп до остатъчните гломерули. В краткосрочен план тази гломерулна хипертония увеличава скоростта на гломерулна филтрация, но с течение на времето по някакъв начин предизвиква повишено натрупване на колаген и по този начин ускорява прогресията до терминален стадий на бъбречно заболяване 1 .

Как гломерулната хипертония причинява гломерулни белези? Демонстрирахме, че високото налягане разширява капилярните лумени в перфузирани гломерули на плъхове 7. Поради връзката им с капилярите и прикрепването им към мембраните на гломерулната база, мезангиалните клетки се разтягат от тази гломерулна хипертония. Когато мезангиалните клетки в културата се накарат да се разтягат и отпускат многократно, тяхното производство на колаген се увеличава, 7 ефект, медииран от индуцираното от разтягането освобождаване на трансформиращ растежен фактор β 8. В допълнение към намаляването на гломерулното кръвно налягане, ограничаването на хранителните протеини инхибира секрецията на трансформиращ растежен фактор β и гломерулни белези при плъхове с гломерулонефрит 9. В обобщение се появява тази хипотеза: с развитието на бъбречно заболяване аферентните бъбречни артериоли се разширяват, причинявайки гломерулна хипертония, която разширява капилярите; полученото мезангиално разтягане стимулира натрупването на колаген и прогресивната загуба на функция.

При лабораторни животни нормализирането на гломерулното налягане постоянно забавя или премахва прогресията на нефропатията. Това нормализиране е постигнато по два начина: с диети с ниско съдържание на протеини и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим. Чрез свиване на разширени аферентни съдове, диетите с ниско съдържание на протеини намаляват гломерулното налягане надолу по веригата 10; чрез разширяване на еферентните съдове инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим се разсейват нагоре по гломерулната хипертония 11. Въпреки че и двата подхода имат допълнителни ефекти, които също могат да забавят прогресирането на бъбречното заболяване, ефектите им върху гломерулното налягане са последователни и могат да обяснят, поне отчасти, тяхната терапевтична полза. Тъй като 44% от всички пациенти в проучване 1 от проучването MDRD вече са получавали инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим, е малко вероятно да бъде доказана допълнителна полза чрез добавяне на протеиново ограничение. Това е аналогично на липсата на терапевтична полза от антихипертензивно средство при пациенти, чието кръвно налягане вече е контролирано.

Въпреки че Klahr et al. изследвали пациенти с контролирано кръвно налягане, които получавали инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и при които скоростта на прогресиране на заболяването вече била бавна, добавянето на протеиново ограничена диета все още значително, макар и минимално, забавило скоростта на бъбречната недостатъчност. Контролът на усложненията на бъбречната недостатъчност, включително системна и гломерулна хипертония, е от решаващо значение за лечението на бъбречна недостатъчност. Ранното използване на диетични рестрикции на протеини или инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим вероятно ще бъде ефективно. Лесното приложение и по-доброто спазване благоприятстват лекарствената терапия, но ограничението на протеините изглежда има малка полза, която не бива да се пренебрегва.

Робърт Г. Наринс, доктор по медицина.
Педро Кортес, доктор по медицина.
Болница Хенри Форд, Детройт, Мичиган 48202

Литература (11)

1. Бренер БМ. Адаптация на нефрона към бъбречно увреждане или аблация. Am J Physiol 1985; 249: F324 - F337

2. Klahr S, Schreiner G, Ichikawa I. Прогресията на бъбречното заболяване. N Engl J Med 1988; 318: 1657 - 1666

3. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. Ефектите от диетичното ограничаване на протеините и контрола на кръвното налягане върху прогресията на хроничното бъбречно заболяване. N Engl J Med 1994; 330: 877 - 884

4. Американска система за бъбречни данни. USRDS 1993 годишен доклад за данни. Bethesda, Md .: Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, март 1993 г.

5. Rennke HG, Anderson S, Brenner BM. Структурни и функционални корелации в прогресията на бъбречното заболяване. В: Tisher CC, Brenner BM, eds. Бъбречна патология. Филаделфия: J. B. Lippincott, 1989: 43-6.

6. Bergstrom J, Alvestrand A, Bucht H, Gutierrez A. Прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност при хората се забавя с по-чести клинични проследявания и по-добър контрол на кръвното налягане. Clin Nephrol 1986; 25: 1 - 6

7. Riser BL, Cortes P, Zhao X, Bernstein J, Dumler F, Narins RG. Вътрешногломерулното налягане и мезангиалното разтягане стимулират образуването на извънклетъчен матрикс при плъховете. J Clin Invest 1992; 90: 1932 - 1943

8. Cortes P, Riser B, Zhao X, Narins RG. Разширение на гломерулния обем и механичен щам на мезангиалните клетки: медиатори на увреждане на гломерулното налягане. Kidney Int 1994; 45: Suppl: S11 - S16

9. Fukui M, Nakamura T, Ebihara I, Nagaoka I, Tomino Y, Koide H. Диетата с ниско съдържание на протеини отслабва повишената генна експресия на растежен фактор, получен от тромбоцитите и трансформиращ растежен фактор -β при експериментална гломерулна склероза. J Lab Clin Med 1993; 121: 224 - 234

10. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Хиперфилтрация в остатъчни нефрони: потенциално неблагоприятен отговор при бъбречна аблация. Am J Physiol 1981; 241: F83 - F93

11. Anderson S, Meyer TW, Rennke HG, Brenner BM. Контролът на гломерулната хипертония ограничава гломерулното увреждане при плъхове с намалена бъбречна маса. J Clin Invest 1985; 76: 612 - 619