Фатеме Юсефи

1 Катедра по генетика, Факултет по биологични науки, Университет Тарбиат Модарес, Техеран, Иран

сърдечна

Захра Шабанинежад

2 Катедра по нанотехнологии, Факултет по биологични науки, Университет Тарбиат Модарес, Техеран, Иран

3 Изследователски център за фармацевтични науки, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

Сина Вакили

4 Катедра по биохимия, Медицинско училище, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

Марям Дерахшан

5 Катедра по патология, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

Ахмад Мовахедпур

6 Катедра по медицински биотехнологии, Училище за напреднали медицински науки и технологии, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

7 Студентски изследователски комитет, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

Хамед Дабири

1 Катедра по генетика, Факултет по биологични науки, Университет Тарбиат Модарес, Техеран, Иран

8 Катедра по стволови клетки и биология на развитието, Център за наука за клетки, Институт за биология и технологии на стволовите клетки, ACECR, Техеран, Иран

Юнес Гасеми

3 Изследователски център за фармацевтични науки, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

9 Катедра по фармацевтична биотехнология, Изследователски център по фармация и фармацевтични науки, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

Марям Махжубин-Техеран

10 Студентски изследователски комитет, Университет по медицински науки Машхад, Машхад, Иран

11 Катедра по медицински биотехнологии, Медицински факултет, Университет по медицински науки Машхад, Машхад, Иран

Азин Никоозаде

12 Патологичен отдел, Медицински факултет, Университет по медицински науки в Мешхед, Машхад, Иран

Амир Савардащаки

3 Изследователски център за фармацевтични науки, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

6 Катедра по медицински биотехнологии, Училище за напреднали медицински науки и технологии, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран

Хамед Мирзай

13 Изследователски център по биохимия и хранене при метаболитни заболявания, Институт за основни науки, Университет по медицински науки Кашан, Кашан, Иран Иран

Майкъл Р. Хамблин

14 Wellman Center for Photomedicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 40 Blossom Street, Boston, MA 02114 USA

15 Център за лазерни изследвания, Факултет по здравни науки, Университет в Йоханесбург, Doornfontein, 2028 Южна Африка

Свързани данни

Основните данни за това проучване са достъпни от авторите при пряка заявка.

Резюме

Сърдечната фиброза описва неподходящата пролиферация на сърдечни фибробласти (CF), което води до натрупване на протеини на извънклетъчната матрица (ECM) в сърдечния мускул, което се среща при много патофизиологични сърдечни заболявания. В неговата патогенеза са замесени редица молекулярни компоненти и клетъчни пътища. В този преглед се фокусираме върху сигналните пътища на TGF-β и WNT и тяхното взаимно взаимодействие, които се очертаха като важни фактори, участващи в сърдечната патофизиология. Обобщени са молекулярните и клетъчните процеси, участващи в инициирането и прогресирането на сърдечната фиброза. Ние се фокусираме върху сигнализирането на TGF-β и WNT при сърдечна фиброза, производството на ECM и трансформацията на миофибробластите. Некодиращите РНК (ncRNAs) са един от основните играчи в регулирането на множество пътища и клетъчни процеси. МикроРНК, дълги некодиращи РНК и кръгови дълги некодиращи РНК могат да взаимодействат със сигналната ос TGF-β/WNT, за да повлияят на сърдечната фиброза. По-доброто разбиране на тези процеси може да доведе до нови подходи за диагностика и лечение на много сърдечни заболявания.

Въведение

Сърдечната фиброза и абнормното ремоделиране на тъканите са патологични находки при много сърдечни нарушения, като инфаркт на миокарда, хипертония, миокардит, сърдечна хипертрофия и разширена кардиомиопатия. Тези състояния са свързани със значителна заболеваемост и смъртност [1–3]. Процесът на сърдечна фиброза се характеризира с непропорционално натрупване на компоненти на извънклетъчния матрикс (ECM). Трансформацията на сърдечни фибробласти (CF) в миофибробласти е ключовата стъпка в този процес и играе критична роля в развитието на фиброза [4]. Когато кардиомиоцитите умират за период от няколко дни след внезапно сърдечно увреждане, активираните миофибробласти предизвикват образуването на фиброзен белег в засегнатия сърдечен мускул [5]. Експериментални и клинични доказателства предполагат, че трансформацията на CFs може да се регулира от трансформиращия растежен фактор бета (TGF-β) и WNT (безкрили int1) сигнални пътища. Експериментални модели показват повишена експресия на TGF-β и WNT протеини, като ключови про-фиброзни фактори при сърдечната фиброза [6–8]. Некодиращите РНК (ncRNAs) могат да бъдат класифицирани в няколко различни типа, включително малки микроРНК (miRNAs или miRs;

22 нуклеотида), дълги некодиращи РНК (lncRNA;> 200 нуклеотиди) и кръгови дълги некодиращи РНК (circRNA;> 200 кръгови нуклеотиди) [9, 10]. Всички тези ncRNAs са замесени в регулирането на специфични клетъчни сигнални пътища, като TGF-β и WNT, които действат за регулиране на секрецията на цитокини и синтеза на извънклетъчен матрикс [11–13]. Все повече доказателства сочат към кръстосана регулация между тези два профибротични пътя, медиирани чрез ncRNAs, и нейното участие в патофизиологията на сърдечната фиброза. Разбирането на тези механизми ще бъде важно за разработването на нови терапевтични средства за лечение на сърдечна фиброза [14-17]. В този преглед първо ще предоставим преглед на TGF-β и WNT сигнализирането и тяхното регулиране, последвано от описание на тяхната роля в патогенезата на сърдечната фиброза. След това обобщаваме някои скорошни експериментални доказателства за участието на TGF-β и WNT сигнализиране във васкуларно и сърдечно ремоделиране по време на фиброза. И накрая, ролята на ncRNAs, включително miRNAs, lncRNAs и circRNAs, в TGF-β и WNT сигнализиране в сърцето. Това е относително ново поле, което може да осигури нови пътища за профилактика и лечение на сърдечна фиброза.

TGF-β сигнализация

WNT сигнализация

Няколко публикации посочват значението на сигналната каскада WNT за нормалното развитие и патогенезата на много заболявания [53-56]. WNT лигандите са силно консервирани секретирани гликопротеини, които се транскрибират от 19 гена при бозайници и се подразделят на 12 консервирани подсемейства [57]. Семейство от седем трансмембранни рецептори, наречени Frizzled (Fz), действат като рецептори за WNT лиганди [58]. WNT лигандите ангажират Fz рецепторите и свързаните с липопротеините с ниска плътност протеини (LRP) 5 и LRP6 действат като ко-рецептори, което води до образуването на комплекс в плазмената мембрана. Активираните Fz рецептори активират не само β-катенин-зависимия път, но също така задействат редица β-катенин-независими сигнални каскади.

В сигналния път WNT/β-катенин, активираният Fz/LRP комплекс активира протеина Disheveled (DVL), който взаимодейства с „комплекс за разрушаване“, състоящ се от аксин, аденоматозна полипозна коли (APC), гликоген синтаза киназа 3 (GSK3), казеин киназа 1 (CK1), плюс убиквитин лигазата, β-TrCP. Този унищожителен комплекс обикновено причинява убиквитинация и последващо унищожаване на β-катенин [59–61]. Когато комплексът за унищожаване се свързва с DVL, той се инхибира и β-катенинът избягва от убиквитинация и разграждане [62, 63]. В крайна сметка стабилизираният β-катенин се транслоцира в ядрото, където активира реагиращи на WNT гени, чрез свързване с транскрипционни фактори на Т-клетъчен фактор/свързващ фактор на лимфоидния енхансер (TCF/Lef-1) и други ко-фактори, като p300 и CREB свързващ протеин (CBP) [56].

В независимия от β-катенин сигнален път лигандите WNT4, WNT5a или WNT11 могат да стимулират Fz рецептора да задейства генна транскрипция, като активира пътя на полярността на планарната клетка и зависимия от калция път. Предаването на сигнала през пътя на полярността WNT/калциеви клетки обикновено се състои от протеин киназа С (PKC), калмодулин киназа II и калциневрин. Калциневринът е чувствителен към Са 2+ ензим, активиран от освобождаването на Са 2+, което води до повишени ядрени нива на AP-1/c-Jun транскрипционен фактор [64, 65]. В пътя на полярността на равнинната клетка някои MAPK (JNK и ERK1/2 кинази) и оста RhoA-ROCK действат като важни регулатори за задействане на сигнализиране. По този път WNT протеините активират Rho сигнализиране и Jun N-терминална киназа (JNK) чрез DVL, което води до модулация на клетъчната активност и полярност чрез ATF/CREB активиране [66].

Ендогенните антагонисти на WNT, като семействата Dikkopf (DKK) и секретираните, свързани с изпъкнали протеини (sFRP), могат да регулират сигнализирането на WNT [67–69]. Много проучвания подчертават ключовата роля на сигналния път WNT при сърдечна фиброза и се предполага, че регулирането на сигналните пътища може да бъде полезна фармакологична цел за лечение на сърдечно заболяване [70–72].

Кръстосана връзка между сигналните пътища TGF-β и WNT

Освен това, микроРНК, miR-29 инхибира синтеза на ECM, причинен от TGFβ1, чрез инхибиране на сигналния път на WNT3a/β-катенин в човешки орбитални фибробласти [77]. Двухибридните дрожди и GST-изтеглените анализи показват физическо взаимодействие между DVL-1 и Smad3. Стимулирането на TGFβ пътя води до увеличаване на DVL-1 и свързването на Smad3 in vivo [78]. Едновременното третиране както с WNT-3a кондиционирана среда, така и с TGFβ доведе до повишаване на ядрения β-катенин, докато само TGFβ няма ефект. Освен това, свръхекспресията на Smad3 подобрява способността на WNT-3a да увеличава транскрипцията, което предполага, че Smad3 е необходим за ефектите на TGF-β върху генната транскрипция [79]. Способността на TGF-β да активира каноничния WNT сигнален път и функционалното въздействие на този механизъм върху фиброзните процеси е съобщено в много органи, както и в сърцето [6, 80–82]. В обобщение, тези данни сочат важната роля на TGF-β сигнализирането в активирането на β-катенин-зависимия път и обратно, ролята на WNT/β-катениновия път за сигнализиране за задействане на TGF-β сигнализиране. Взети заедно, изглежда, че е необходимо взаимно ко-активиране на тези два пътя, за да се задейства действителният фиброзен отговор.

Сърдечна фиброза

Ролята на TGFβ и WNT сигнализиране при сърдечна фиброза