Резюме

Въпреки използването на хирургична резекция и агресивна химиотерапия, близо 50% от пациентите с колоректален карцином развиват рецидивиращо заболяване, подчертавайки необходимостта от подобрена терапия. Куркумин (диферулоилметан), основната активна съставка на куркума (curcuma longa), без видима токсичност, е показано, че инхибира растежа на трансформирани клетки и канцерогенеза на дебелото черво при стартиране, промоция и прогресия в модели на гризачи, индуцирани от канцероген. В клинично изпитване фаза I е установено, че куркуминът се понася изключително добре и е ефективен. В този преглед обобщихме текущото състояние на нашите знания за ефективността на куркумина, когато се прилага в комбинация с настоящите химиотерапевтици като 5-флуороурацил, оксалиплатин и гемцитабин при лечение на стомашно-чревни ракови заболявания, особено с оглед на колоректалния рак. Съществуващите данни показват, че куркуминът в комбинация с химиотерапия е превъзходна стратегия за лечение на рак на стомашно-чревния тракт.

синергична

ВЪВЕДЕНИЕ

КУМИНА ПРИ КОЛЕКЦИОНЕН РАК

В чисто кристално състояние куркуминът е диферулоилметан, съществуващ в стабилна енолна форма при алкални условия. Химичната му формула е 1, 7-бис- (4-хидрокси-3-метоксифенил) -1,6-хептадиен-3,5-дион. Освен куркумин, прахът от куркума съдържа и други химични съставки, известни като куркуминоиди, съставени от деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин и циклокуркумин (7,8). Доказано е, че куркуминът, който се използва като оцветяваща и ароматизираща добавка в много южноазиатски кухни, инхибира растежа на трансформирани клетки (9,10) и канцерогенезата на дебелото черво в етапите на иницииране, промоция и прогресия в модели на гризачи, предизвикани от канцероген. (11–13). Установено е, че куркуминът инхибира химически индуцираната канцерогенеза в кожата, предния стомах и дебелото черво, когато се прилага по време на фазите на започване и/или постиницииране (14-17). Развитието на индуцирани от азоксиметан пренеопластични и неопластични лезии на дебелото черво също се инхибира при експериментални животни, хранени с диета, съдържаща 0,2-1,6% куркумин (18,19). Освен това се съобщава, че куркуминът предотвратява развитието на аденом в чревния тракт на мишките Min/+, модел на фамилна аденоматозна полипоза на човека (20). В фаза I на клинично изпитване куркуминът е показал, че е ефективен за инхибиране на туморния растеж (21).

В допълнение към възможните преки/индиректни ефекти на куркумина на етапите на преиницииране и иницииране (22–24), куркуминът е показал, че влияе на етапите на постиницииране и прогресия на канцерогенезата на дебелото черво. Няколко проучвания in vivo и in vitro, включително нашето собствено, демонстрират, че лечението с куркумин инхибира експресията и активността на циклооксигеназа-2 (COX-2), което води до намаляване на синтеза на простагландини и загуба на растежа на раковите клетки (25–27). Въпреки това, куркуминът също е показан като ефективен инхибитор на клетъчния растеж в ракови клетки с дефицит на простагландин синтез (HCT-15), което предполага, че куркуминът може да действа по независими от простагландин пътища (28).

Концентрациите на куркумин, необходими за предизвикване на биохимични промени, свързани с химиопрофилактиката при експерименти in vitro, са в диапазона от 5 до 50 μmole/l. Следователно, за развитието на куркумин като потенциално химиопрофилактично средство за колоректален рак, от първостепенно значение е да се установи дали чревните нива на куркумин в този диапазон на концентрации са постижими при хора, които получават перорален куркумин, като по този начин потенциално предизвикват фармакологични промени, които, когато се поддържат за продължителни периоди от време, може да предизвика химиопрофилактика. Концентрацията на куркумин в човешки колоректум след дневна консумация от 1,8 или 3,6 g е от порядък, показан, че предизвиква фармакологична активност в клетките in vitro (37–40).

Лошата системна наличност на куркумин поражда опасения относно използването му за химиопрофилактика или лечение на злокачествени заболявания, отдалечени от мястото на абсорбция (20). Това обаче не би изключило използването му за профилактика/лечение на стомашно-чревни злокачествени заболявания (20), тъй като разпределението на куркумин в стомашно-чревния тракт е до голяма степен независимо от системната наличност.

КУМИНА И ХИМОТЕРАПЕВТИКА ПРИ КОЛЕКЦИАЛЕН РАК

Въпреки използването на хирургична резекция и агресивна химиотерапия, близо 50% от пациентите с колоректален карцином развиват рецидивиращо заболяване, подчертавайки необходимостта от подобрена терапия (1). Достатъчно е да споменем, че химиотерапията има ограничена ефикасност при лечение на напреднали стомашно-чревни злокачествени заболявания, което се дължи на значителни токсичности. Резистентността към химиотерапията се дължи отчасти на нейното активиране на транскрипционен фактор NF-κB, което води до повишено регулиране на различни антиапоптотични гени (41-43). Следователно, подобряването на ефикасността на химиотерапевтичните средства чрез добавяне на нетоксични агенти като куркумин е силно желателно. Доказано е, че куркуминът синергизира с химиотерапията при инхибиране на растежа на колоректален рак и рак на панкреаса. Този синергичен ефект изглежда се дължи отчасти на инхибирането на NF-кВ и рецепторите на растежен фактор.