Синдромът на Alagille е рядко детско генетично заболяване, което може да засегне черния дроб, сърцето, бъбреците, кръвоносните съдове, скелета и други тъкани. Една от основните характеристики на това състояние са аномалии в каналите, които пренасят жлъчка, жълтеникава течност, която помага за смилането на мазнините, от черния дроб до жлъчния мехур и тънките черва. Броят на жлъчните пътища е силно намален при пациенти със синдром на Alagille, което намалява нормалния поток на жлъчката, състояние, наречено холестаза. В резултат на това жлъчката се натрупва в черния дроб, причинявайки белези, които пречат на черния дроб да работи правилно, за да изпълнява метаболитните си функции и да елиминира отпадъците от кръвния поток.

дърво

Синдромът на Alagille е един от интересите на лабораторията на д-р Хамед Джафар-Нежад, доцент по молекулярна и човешка генетика в Медицински колеж Baylor.

„Тежестта на разстройството варира сред засегнатите лица, дори в рамките на едно и също семейство“, обяснява Джафар-Неджад. „Например, някои пациенти с детска холестаза ще се нуждаят от чернодробна трансплантация, докато други ще покажат значително подобрение до началната училищна възраст, премахвайки необходимостта от трансплантация.“ Какво медиира тази променливост не е известно. В това проучване Джафар-Неджад и неговите колеги разкриха нови генетични следи, които допринасят за нашето разбиране за екстремната променливост на

израз на това детско чернодробно заболяване и също предлагат потенциална терапевтична възможност за това състояние.

Пътят към откритието

По-голямата част от случаите на синдром на Alagille са резултат от загуба на едно копие на гена JAG1, който произвежда протеин назъбен 1 (JAG1), важен компонент на сигналния път на Notch. Пътят на Notch участва в комуникацията между съседните клетки по време на ембрионалното развитие и поддържането на тъканите на възрастни. Сигналите от пътя на Notch влияят върху това как клетките изграждат телесни структури в развиващия се ембрион. Следователно мутациите в JAG1 или други компоненти на пътя на Notch водят до грешки по време на развитието, които засягат жлъчните пътища и други органи.

Преди няколко години лабораторията Jafar-Nejad установи генетично представителен модел на мишка за чернодробно заболяване със синдром на Alagille. В този модел загубата на едно копие на Jag1 (Jag1 +/-) води до нарушено развитие на жлъчните пътища и последваща холестаза при мишки.

В настоящото проучване групата използва този модел, за да идентифицира генетични модификатори на чернодробното заболяване, за да обясни неговата вариабилност и да идентифицира потенциална терапевтична цел. Изследователите установиха, че нивото на експресия на транскрипционния фактор SOX9 широко модифицира тежестта на синдрома на Alagille чернодробно заболяване при мишки.

Според предишна работа на други, пълната загуба на гена Sox9 в нормалния черен дроб на мишката е имала само преходни ефекти върху развитието на жлъчните пътища, без дългосрочни последици. В настоящото проучване изследователите установяват, че промяната на експресията на гена Sox9 в черния дроб на мишки със синдром на Alagille (Jag1 +/-) дълбоко засяга чернодробната патология.

„Беше невероятно да се види колко чувствителни бяха мишките Jag1 +/- към нивата на Sox9“, казва първият автор Джошуа Адамс, доктор по медицина/Ph.D. студент в програмата по биология на развитието в Baylor. "Дори загубата на само едно копие на гена Sox9 в нашия модел мишки със синдром на Alagille значително влоши чернодробното заболяване, показвайки доказателства за засилено възпаление и чернодробна фиброза."

Освен това изследователите проучиха структурата на жлъчните пътища в сътрудничество с групата на д-р Стейси Хуперт в Медицинския център за детска болница в Синсинати. Инжектирането на мастило в общия жлъчен канал показва дефекти в 3-D структурата на билиарното дърво при едномесечни животни Jag1 +/-, но тази и други характеристики на черния дроб Jag1 +/- се подобряват с възрастта. От друга страна, животните, които едновременно нямат едно копие на гена Jag1 (Jag +/-) и едно копие на гена Sox9, са имали по-тежко състояние на едномесечна възраст и не са показали подобрение в състоянието на черния си дроб с възрастта. Отстраняването на двете копия на гена Sox9 в черния дроб на Jag1 +/- животни доведе до 50% леталност до триседмична възраст, допълнително подчертавайки критичната роля на SOX9 в тежестта на Jag1 +/- чернодробно заболяване.

"Нашите данни показват, че промените в нивото на експресия на един ген (Sox9) в Jag1 +/- животни могат да генерират пълния набор от вариации в представянето на чернодробно заболяване, наблюдавани при хора, от тези с ранна холестаза, които по-късно показват значително подобрение, всички начин за пациенти, които се нуждаят от чернодробна трансплантация в сравнително млада възраст ", каза Джафар-Неджад.

Когато Jafar-Nejad, Adams и техните колеги изучават чернодробни проби от пациенти със синдром на Alagille, те откриват доказателства, че SOX9 може да бъде свързан и с променливостта, наблюдавана в човешкото състояние. Те откриха, че нивото на експресия и модел на SOX9 в черния дроб е доста различен при пациенти със синдром на Alagille с леко чернодробно заболяване в сравнение с пациенти със синдром на Alagille с тежко чернодробно заболяване.

Sox9 може да бъде терапевтична цел при синдром на Alagille

Откритието, че намаляването на нивата на Sox9 увеличава тежестта на чернодробното състояние в модела на мишката на синдрома на Alagille, накара изследователите да тестват възможността, че увеличаването на нивата на Sox9 може да подобри състоянието на черния дроб в този модел.

"Беше вълнуващо да се установи, че увеличаването на нивата на Sox9 в черния дроб на мишките със синдром на Alagille значително подобрява развитието на жлъчните пътища, без да води до образуване на тумори, дори след една година", каза Адамс. "Чрез по-нататъшно разбиране защо дефицит на Jag1 черния дроб е толкова чувствителен към Sox9 и как повишената експресия на гена Sox9 подобрява развитието на жлъчката без отрицателни ефекти върху черния дроб, можем да се доближим до разработването на терапевтична стратегия за чернодробно заболяване със синдром на Alagille."

Повече информация: Joshua M. Adams et al, Sox9 е модификатор на тежестта на чернодробното заболяване в миши модел на синдром на Alagille, Хепатология (2019). DOI: 10.1002/hep.30912