Обобщение

Предистория и цел Калцифичната уремична артериолопатия (CUA) е често фатално състояние без ефективно лечение. Многобройни доклади от случаи и серии от случаи описват интравенозно приложение на натриев тиосулфат (STS) в CUA, но няма проучвания, които систематично да оценяват това лечение.

терапия

Дизайн, настройка, участници и измервания Това проучване включва 172 пациенти, подложени на поддържаща хемодиализа, които са имали CUA и са били лекувани със STS между август 2006 г. и юни 2009 г. в Fresenius Medical Care Северна Америка. От тях 85% са завършили STS терапия. Клиничните, лабораторните и смъртните данни са извлечени от клиничните информационни системи. Отговори на анкетни анкети, изпратени на лекуващи лекари относно резултатите на ниво пациент, бяха на разположение за 53 пациенти. Ефектът върху лезиите на CUA и смъртността бяха обобщени като резултати от CUA. Съответните лабораторни мерки, теглото (като се използват двойни сравнения на стойностите преди, по време и след STS) и нежеланите събития бяха обобщени като параметри за безопасност.

Резултати Средната възраст на кохортата е 55 години и 74% от пациентите са жени. Средната доза STS е 25 g, а средният брой дози е 38. Сред изследваните пациенти CUA напълно се разрешава при 26,4%, значително се подобрява при 18,9%, подобрява се при 28,3% и не се подобрява при 5,7%; при останалите пациенти (20,8%) отговорът е неизвестен. Едногодишната смъртност при пациенти, лекувани със STS, е била 35%. Нежеланите събития, лабораторните аномалии и свързаните с теглото промени бяха леки. По време на лечението със STS са наблюдавани значителни намаления на серумния фосфор (P = 0,02) и паращитовидния хормон (P = 0,01) при пациенти, завършили терапията.

Заключения Въпреки че липсват убедителни доказателства относно неговата ефикасност, по-голямата част от пациентите, получили STS, демонстрират клинично подобрение в това проучване.

Въведение

Калцифичната уремична артериолопатия (CUA), наричана още калцифилаксия, е тромботично нарушение на кожата и подкожната тъкан (1,2). Въпреки че понякога калцифилаксия е описана при пациенти с нормална бъбречна функция (3,4), повечето CUA се наблюдават при ESRD, където се изчислява, че засяга 1% -4% от пациентите, подложени на поддържаща хемодиализа (HD) (5,6). CUA обикновено се представя с болезнени пурпурни плаки и възли, които прогресират до некротични язви, които често стават суперинфектирани (7). CUA има мрачна прогноза, с 1-годишна смъртност между 45% и 80% (8,9) и значителна тежест за заболеваемост. Точната патобиология на CUA остава неясна и няма ефективно лечение (10).

Тъй като калцификацията на артериолите в дермата е ключова хистологична характеристика на CUA, се предлагат стратегии, насочени към калциране (напр. Понижаване на калциево-фосфорния продукт чрез безкалциеви фосфатни свързващи вещества, контролиране на вторичния хиперпаратиреоидизъм чрез синакалцет или селективни аналози на витамин D); тяхната ефективност обаче не е потвърдена (11–14). Cicone et al. за първи път се съобщава, че приложението на натриев тиосулфат (STS) може да бъде полезно при лечението на CUA (15). Въпреки че точният механизъм на действие е неизвестен (16,17), няколко доклада за случая и малки серии от случаи са публикувани в администрацията на STS за CUA (17). Публикуваните данни за STS обаче са смесени, като някои демонстрират благоприятни ефекти (18–20), а други не показват полза (21,22). Сложността на въпроса е добавена от възможността за пристрастие към публикацията. Освен това са повдигнати опасения за безопасността, свързани със STS, включително метаболитна ацидоза и натриев товар (всеки 25 g STS в 100 ml физиологичен разтвор носи приблизително 4,8 g натрий) (23,24). Въпреки че STS сега се използва рутинно (извън етикета) в управлението на CUA, към днешна дата нито едно рандомизирано контролирано проучване не е изследвало неговата ефикасност и безопасност; като се има предвид рядкостта и сложността на CUA, подобно изпитание е малко вероятно.

При липса на рандомизирано контролирано проучване, систематично събраните обширни данни за наблюдение предлагат най-добрата стратегия за изследване на всяка намеса. За тази цел разработихме настоящото проучване, за да оценим обективно резултатите от пациенти с CUA от голям национален доставчик на диализни услуги, лекувани със STS.

Материали и методи

Дизайн на проучването и пациенти

Данните бяха получени от всички пациенти, подложени на поддържащо HD във всяко заведение Fresenius Medical Care North America (FMCNA) и получили STS между август 2006 г. и юни 2009 г. В FMCNA STS се разпространява от централен формуляр и изисква одобрение от Комитета по фармация и терапия; изследваните пациенти са идентифицирани от записите на този комитет. Свързан е персоналът на обслужващия персонал за тези пациенти, за да потвърди, че STS се използва за лечение на CUA. Изследването беше счетено за освободено от одобрението на институционалния комитет за преглед и ние се придържахме към указанията на Декларацията от Хелзинки.

Счита се, че пациентите, лекувани със STS, които вече не са получавали STS по време на абстракцията на данни, са „завършили“ STS терапия. Тази група включва пациенти, починали по време на лечение със STS. Пациентите, които са получавали STS по време на извличането на данни, се считат за получаващи „продължаваща” терапия. Анкета от две части също беше изпратена до лекуващия нефролог на всеки пациент. Пациентите, за които са налични данни от проучването (от групите „завършена“ и „продължаваща“ терапия) са анализирани като „изследвани“ пациенти.

Данни от проучването

Данните от проучването са получени от клиничната информационна система на FMCNA и включват възраст, пол, раса, захарен диабет, съдов достъп, съответни лабораторни мерки, постдиализно тегло, интердиалитично наддаване на тегло, свързани със STS данни (доза, време във връзка с HD сесия и продължителност на приложението) и смъртност през периода на изследване. Лабораторни данни и данни, свързани с теглото, бяха събрани за 90-те дни преди започване на STS (преди), по време на STS терапия (по време) и 90-те дни непосредствено след прекратяване на STS (след); средните стойности за всеки период бяха анализирани, както преди, по време и след STS, съответно. Данните за смъртността са потвърдени от докладите за диагностика на отделянето от отделните диализни центрове.

Първоначалната част от анкетата от две части, изпратена до нефролога на всеки пациент, включваше въпроси относно (1) потвърждаване на диагнозата CUA; (2) метод за диагностика; (3) допълнителни лечения, проведени преди и по време на STS лечение; (4) местоположение, брой и външен вид на лезии на CUA; и (5) доза, време по отношение на HD сесията и продължителност на приложение на STS (допълнителен материал). Част 2 от проучването беше изпратено до диализния център на всеки пациент между юни 2010 г. и септември 2010 г. и съдържаше въпроси относно състоянието на STS терапия (продължаващо, завършено или прекратено), кожни лезии (разрешаване, подобрение или влошаване), нежелани събития по време на STS, и статут на живот (допълнителен материал). Персоналът на обслужващия персонал, който се грижи за тези пациенти, също беше свързан (по телефона) за получаване на последващи данни. Прегледани са данни за причината за смъртта (от усложнения от CUA или от STS усложнения).

Резултати от проучването

Резултатът от CUA се определя от отговорите на проучването и данните за смъртността. Отговорите на проучването бяха категоризирани в пет групи: пълна резолюция, значително подобрение, подобрение, липса на подобрение и неизвестен отговор. Данните за смъртността са оценени на 1 година от започване на STS, както и по време на цялото проследяване на проучването.

Безопасността на STS беше оценена чрез регистриране на симптомите на нежелани събития, следдиализно тегло и интердиалитично наддаване на тегло и чрез проследяване на промените в серумния бикарбонат, анионната междина, калция, фосфора и паращитовидния хормон (PTH).

Статистически анализи

Категоричните променливи са обобщени по честота. Средно и SD стойности са докладвани за нормално разпределени непрекъснати променливи. Средните и междуквартилните диапазони (IQR) са докладвани за ненормално разпределени данни. Категоричните променливи бяха сравнени между анкетираните и непроучваните пациенти с помощта на хи-квадрат тест. Нормално разпределените непрекъснати променливи бяха сравнени с помощта на t тест, а ненормално разпределените променливи бяха сравнени с помощта на тест на Wilcoxon. Регресионните анализи на Cox бяха извършени за изчисляване на некоректирани и коригирани (за комбинация от случаи и качествени показатели) коефициенти на риск (HRs) и 95% доверителни интервали (CIs) за сравняване на смъртността между изследваните и непроучваните пациенти. Използван е сдвоен t тест (или тест с ранг на Wilcoxon за ненормално разпределени данни) за сравняване на лабораторни мерки и данни, свързани с теглото преди, по време и след STS.

За лабораторните данни и данните, свързани с теглото, първо бяха проведени анализи за всички пациенти, завършили STS терапия. След това бяха проведени анализи на подгрупи за (1) пациенти, завършили терапия и разполагащи с пълни лабораторни данни и данни, свързани с теглото, и на трите точки от времето, (2) анкетирани пациенти, завършили терапия, и (3) анкетирани пациенти, завършили терапия и които също разполагаше с пълни лабораторни данни и данни, свързани с теглото, и на трите точки.

Обобщение на разпределението на изследваните пациенти.

Базови характеристики

Средната възраст на цялата кохорта на изследването е 55 години, 74% от пациентите са жени и 56% от пациентите са бели. Петдесет и пет процента са имали захарен диабет, а 59% са получавали HD чрез артериовенозна фистула или присадка. Средната HD реколта е била 3,1 години (IQR, 1,2, 6,2 години), средното eKt/V е 1,43, средното ниво на албумин е 3,5 g/dl, а средното ниво на хемоглобина е 11,0 g/dl. Пациентите с налични данни от проучването са значително по-млади (52 срещу 57 години; P = 0,02); обаче, няма други изходни характеристики при анкетираните и непроучваните пациенти (Таблица 1). Сред анкетираните пациенти диагнозата CUA е потвърдена чрез биопсия на кожата в 47% от случаите и е базирана на клиничното впечатление в останалите случаи. По-голямата част от лезиите на CUA включват краката (60%), корема (23%) и седалището (9%). Дистални лезии, като тези, които включват краката и ръцете, са налице при приблизително 7% от пациентите.

Изходни характеристики на изследваните пациенти

Двадесет и пет пациенти в нашето проучване са получавали непрекъснат STS по време на извличане на данни. В сравнение със завършената подгрупа (n = 147), продължаващата подгрупа е по-млада (средна възраст, 51 срещу 56 години; P = 0,03), има по-малко жени (56% срещу 77%; P = 0,03) и има по-високи нива на албумин (3,6 ± 0,3 срещу 3,5 ± 0,5 g/dl). Въпреки че нивата на серумен фосфор и PTH са по-високи в продължаващата подгрупа, отколкото в завършената подгрупа, тези разлики не достигат статистическа значимост.

STS терапия

Средната доза на STS лечение е 25 g, приложена интравенозно в 100 ml физиологичен разтвор, прилаган през последния половин час от всяка HD сесия. Средният брой на STS леченията е бил 38 за всички пациенти (IQR, 17, 79), 39 за непроверени пациенти (IQR, 14, 78) и 37 за обследваните пациенти (IQR, 20, 90) (Wilcoxon rank-sum P = 0,36). Средният брой на STS леченията е 96 (IQR, 78, 127) в продължаващата подгрупа на STS терапия. Средната продължителност на лечението е била 92 дни за всички пациенти, 91 за непроучени пациенти и 94 за обследваните пациенти (Wilcoxon rank-sum P = 0,89). Средната обща продължителност на лечението за продължаващата подгрупа е била 229 дни. Честотите на допълнителни лечения, предприети преди или по време на STS терапията, са обобщени в таблица 2.

Допълнителни начини на лечение, предприети преди или по време на терапията с натриев тиосулфат

Резултат от CUA

Сред анкетираните пациенти CUA напълно се разрешава при 26,4% от пациентите. CUA значително се подобрява при 18,9% от пациентите, подобрява се при 28,3% и не се подобрява при 5,7%; при останалите пациенти (20,8%) отговорът е неизвестен (Фигура 2). Сред анкетираните пациенти, завършили STS терапия (n = 43), CUA напълно се разрешава при 30,2% от пациентите, значително подобрява се при 18,6%, подобрява се при 18,6% и не се подобрява при 7%; отговорът е неизвестен при останалите пациенти (25,6%).

Резултат от калцифицирана уремична артериолопатия при анкетирани пациенти, лекувани с натриев тиосулфат.

Общата смъртност по време на проследяването на проучването е била 42%, а едногодишната смъртност при всички пациенти, лекувани със STS, е била 35%. Едногодишната смъртност е по-ниска в сравнение с исторически публикувани данни при пациенти с CUA, които не са лекувани със STS, при които 1-годишната смъртност е отчетена на 55% (25). Както е показано на Фигура 3, анкетираните пациенти са имали по-ниска обща смъртност, отколкото непроучените пациенти: Некорректираната HR е 0,51 (95% CI, 0,29–0,90). При корекция за комбинация от случаи и показатели за качество, HR е непроменена, но статистическата значимост е загубена: 0,51 (95% CI, 0,25–1,05).

Криви на преживяемост по Kaplan-Meier, сравняващи анкетирани и непроучени пациенти, лекувани с натриев тиосулфат.

Безопасност на STS

По време на STS терапия, 19% от пациентите са имали гадене и 15% са имали повръщане (налични са данни само за анкетираните пациенти). Тези събития са били самоограничени при всички пациенти с изключение на един, при които STS е преустановен поради неразрешимо гадене. Съобщава се за лош вкус с периорбитално изтръпване, умора, хипотония и намален слух, но са редки (всеки Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Лабораторни и свързани с теглото мерки за пациенти, завършили терапия с натриев тиосулфат

Таблица 4 обобщава тенденциите в лабораторните и свързаните с теглото променливи по време на STS терапия за изследвани пациенти, завършили STS терапия. При тези пациенти тенденциите в лабораторните променливи са сходни, но статистическата значимост често не се постига, вероятно поради ограничената статистическа мощ.

Лабораторни и свързани с теглото променливи за изследвани пациенти, завършили терапия с натриев тиосулфат

Дискусия

STS, редуциращ агент, който образува водоразтворими комплекси с много метали, беше описан като имащ роля в лечението на калциевата уролитиаза от Yatzidis през 80-те години (26). Впоследствие тези и други изследователи описват подобрение в калцификациите на меките тъкани със STS в малки кохорти на ESRD (27,28). Предвид успешното използване на STS в тези настройки, Cicone et al. направи опит за интравенозно STS за CUA и публикува първия доклад за случая, описващ STS като потенциално лечение за това силно фатално състояние (15). Въпреки че оттогава по тази тема са публикувани много доклади и поредици от случаи, липсва систематична оценка на STS и предварителните опити за такава оценка са ограничени от малки размери на извадката, като най-голямата серия има 14 пациенти (29,30). Точният механизъм на действие на STS остава неуловим; неотдавнашни изследвания поставят под въпрос по-рано вярващите калциево-хелатни свойства (31,32) и вместо това сочат към преки извънклетъчни ефекти на инхибиране на съдовата калцификация, които са независими от свързването с калций и се появяват селективно в увредените кръвоносни съдове (31). Предложени са допълнителни антиоксидантни и съдоразширяващи свойства, но остават спекулативни (17,32).

Приехме систематичен подход за идентифициране на голям брой случаи на CUA, лекувани със STS, от голям доставчик на диализни услуги на национално ниво. Това проучване, най-голямото до момента по тази тема, отбелязва, че STS обикновено е безопасно и се понася добре. Въпреки че ефикасността на STS не може да бъде категорично определена от това проучване, една четвърт от пациентите, които са получили STS, са показали клинично подобрение (пълно разрешаване, значително подобрение или подобрение). Лабораторните и свързаните с теглото аномалии, които обикновено се вземат предвид при оценката на риска спрямо ползите от STS, са предимно леки и временни и най-често се разрешават след завършване на терапията. Загубата на тегло, отбелязана при STS, може да бъде свързана с отстраняване на вода, тъй като нивата на серумен албумин остават стабилни по време на STS терапия и са по-високи след STS терапия, отколкото преди STS терапия (данните не са показани), което показва, че влошаването на недохранването по време на STS терапията е по-малко вероятно. Предвид този относително „лек“ профил на неблагоприятни ефекти, съчетан с липсата на каквато и да е друга доказана терапия за CUA, ние предлагаме, че STS може да се има предвид при грижа за пациенти с CUA въпреки неопровержимите доказателства за ефикасност.

В много отношения нашите данни съвпадат с публикуваните по-рано данни за CUA: (1) CUA се наблюдава предимно при жени (8), (2) повечето лезии са разположени в проксимални области на тялото (напр. Корем и бедра) (9), (3) пациентите с CUA са склонни да имат дълъг HD реколта и имат едновременна хипоалбуминемия (33), (4) биопсия на кожата, въпреки че златният стандарт за диагностика на CUA не се извършва често (8,10) и ( 5) при управлението на CUA се използват едновременно множество начини на лечение и често се прилагат много дози STS (34,35). Тази съгласуваност с предишни данни и национален обхват на нашето голямо разследване показва, че нашите резултати са представителни за пациентите от „реалния свят“ и терапевтичните практики. Приемайки проспективно и систематично събиране на данни, нашето проучване също така намалява пристрастията, присъща на докладите за случаи и сериите от случаи.

В заключение, това проучване предполага, че STS е сравнително безопасен при лечението на CUA при поддържащи пациенти с HD. По-голямата част от пациентите, получили STS, демонстрират клинично подобрение в това наблюдателно проучване. Въпреки че рандомизираното проучване в CUA би било предизвикателство, е необходимо проучване към дизайна на съвместно рандомизирано проучване, оценяващо STS при пациенти с HD, за да се разберат по-добре ефектите на STS върху съдовата калцификация и смъртността. Бъдещите проспективни обсервационни проучвания по тази тема трябва да имат за цел по-добри нива на отговор от анкетата на лекарите и трябва да обмислят оценка на по-дългосрочно проследяване след завършване на STS.

Разкриване

S.B. сега е щатен служител в DaVita Clinical Research. Той е получил предишни лекции от Fresenius Medical Care North America. Преди това е служил в консултативните съвети за CB Fleet и Amgen. Съпругът му е нает от AstraZeneca. D.M., W.W., J.H. и E.L. са щатни служители на Fresenius Medical Care Северна Америка.

Благодарности

Благодарим на Синди Премо и Мелани Кузинс за тяхното съдействие при събирането на данните от проучването, използвани в този ръкопис. Части от тези данни бяха представени като резюмета на плакати по време на годишната среща на Американското общество по нефрология през 2008 г. във Филаделфия, Пенсилвания (SA-PO2775) и по време на годишната среща на Американското общество по нефрология през 2010 г. в Денвър, Колорадо (TH-PO459).

S.N. се подкрепя от наградата „Клиничен учен по нефрология“ от Американския бъбречен фонд.

Бележки под линия

Публикувано онлайн преди печат. Датата на публикуване е достъпна на www.cjasn.org.

Вижте свързаната редакция, „Натриев тиосулфат: митично лечение при мистериозно заболяване?“, На страници 1068–1069.