Урацил, прилаган на плъхове, тъй като 3% от диетата води до наличието на камъни в урината, което води до обширна папиломатоза и в крайна сметка карцином на пикочния мехур.

теми

Свързани термини:

  • Аминокиселина
  • Бисулфит
  • Ензим
  • Протеин
  • ДНК
  • РНК
  • Messenger РНК
  • Аденин
  • Цитозин
  • Тимин

Изтеглете като PDF

За тази страница

Тегафур

Uracil-ftorafur (UFT)

Uracil -ftorafur е комбинация от тегафур, орално пролекарство на флуороурацил и урацил в моларно съотношение 1: 4. Тегафур се превръща във флуороурацил от CYP изоензими, а урацилът предотвратява по-нататъшно разграждане чрез конкурентно инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата [6]. Степента на отговор се подобрява чрез добавяне на левковорин [7]. Във Великобритания комбинацията е одобрена от NICE за лечение на първа линия на метастатичен колоректален рак [8].

Диарията е ограничаваща дозата нежелана реакция към урацил-фторафур. Той обаче е по-малко токсичен от болус флуороурацил и причинява значително по-малко миелосупресия и мукозит [9, 10]. Други често срещани нежелани реакции включват гадене, повръщане, умора и хипербилирубинемия. Синдромът на ръцете и краката е много рядък.

Дефекти на рекомбинацията на клас-превключвател

Ан Дюранди, Свен Кракер, в имунните дефицити на Stiehm, 2014

Генетика

Дефицитът на урацил -N гликозилаза се предава като AR заболяване. Генът UNG се намира на хромозома 12q24.11. Четирите различни мутации, наблюдавани при тримата пациенти, са локализирани в каталитичния домен, споделен и от двете UNG изоформи (митохондриална UNG1 и ядрена UNG2). Двама пациенти имат малки делеции, които създават преждевременен стоп кодон (хомозиготна мутация при пациент с роднини родители и две хетерозиготни мутации при другия пациент). Третият пациент носи хомозиготна мисенс мутация, която кара ядрената UNG2 да се локализира в митохондриите, където протеинът се разгражда. 101

Световно годишно проучване на нови данни за нежелани лекарствени реакции и взаимодействия

Фелисити Мърфи, Марк Мидълтън, в „Странични ефекти на наркотиците“, 2012 г.

Uracil-ftorafur (UFT)

Uracil -ftorafur е комбинация от тегафур, орално пролекарство на флуороурацил и урацил в моларно съотношение 1: 4. Тегафур се превръща във флуороурацил от CYP изоензимите, а урацилът предотвратява по-нататъшно разграждане чрез конкурентно инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата [2 R]. Степента на отговор се подобрява чрез добавяне на левковорин [107 R]. Във Великобритания комбинацията е одобрена от NICE за първа линия на лечение на метастатичен колоректален рак [93 S].

Диарията е ограничаваща дозата нежелана реакция към урацил-фторафур. Той обаче е по-малко токсичен от болусния флуороурацил и причинява значително по-малко миелосупресия и мукозит [108 C, 109 C]. Други често срещани нежелани реакции включват гадене, повръщане, умора и хипербилирубинемия. Синдромът на ръцете и краката е много рядък.

Фактори на чувствителност Генетични Полиморфизмите на оротат фосфорибозилтрансферазата (OPRT), свързани с метаболизма на флуороурацил, предсказват по-тежки нежелани реакции, включително диария степен 3/4 [110 c].

Шестчленни пръстени с два хетероатома и техните слети карбоциклични производни

8.02.5.3.8 Окисление

Урацилите и свързаните с тях пиримидини се подлагат на окислително добавяне към 5,6-двойната връзка и реакцията с редица окислители за образуване на 5,6-епоксиди и 5,6-диоли е обсъдена в CHEC-II (1996). Може да настъпи и окислително халогениране, както е показано чрез образуването на 5-бромо-5,6-дихидро-6-метоксиурацил 100 от урацил 99 чрез третиране със смес от калиев бромат и калиев бромид в присъствието на йонообменна смола Dowex в метанол .

Ремонт на ДНК ☆

Отстраняване на урацил от ДНК

Урацил навлиза в ДНК по два пътя: чрез включване на dUMP срещу А по време на репликация на ДНК и чрез спонтанно дезаминиране на цитозин към урацил. Въпреки че U/A не е нормална базова двойка в ДНК, тя не е мутагенна. Обаче U/G грешката в резултат на дезаминирането е мутагенна ( Фигура 7 ). Ако U не се отстрани, оригиналната двойка CG база ще бъде заменена с TA база двойка по време на следващ кръг на репликация на ДНК. Ung (урацил-ДНК гликозилаза) премахва U от U/A и U/G базови двойки, с предпочитание към първата, докато Mug (специфично за несъответствие ДНК-урацил гликозилаза) премахва U от U/G несъответствия. Ефективността на Ung е такава, че чашата е до голяма степен необходима за отстраняване на урацил. Вместо това, неговият първичен субстрат in vivo изглежда е 3, N4-етеноцитозин. Нито Ung, нито Mug имат лиазна активност. Урацил-ДНК гликозилазите се срещат в много различни видове прокариот и еукариот.

Усъвършенстване на биологичното излугване на Metallosphaera sedula чрез целенасочена рекомбинация и адаптивна лабораторна еволюция

Самюел Маккарти,. Paul Blum, в Advances in Applied Microbiology, 2018

2.3 Честота на обръщане след електропорация

Урациловите ауксотрофи, изолирани от 5-FOA селекции, които имат големи делеции или събития на транспониране в локуса на pyrE/F, са за предпочитане за използване в целенасочени рекомбинационни експерименти. Те подобряват вероятността за възстановяване на рекомбинанти, тъй като тяхната мутация pyrE/F не се връща (White et al., 2017). Въпреки това, всички ауксотрофи на M. sedula урацил, които бяха изолирани чрез селекция на 5-FOA, включително PBL4001, имаха малки промени като замествания или делеции с едно нуклеотиди. не се наблюдава инактивиране на pyrE/F от голямо събитие на делеция или транспониране, вероятно поради липсата на IS елементи в генома на M. sedula (Auernik, Maezato, Blum и Kelly, 2008). Тъй като тези еднонуклеотидни промени са обратими, разграничаването на истинските рекомбинанти от ревертантите е предизвикателство при скрининг на трансформантите на M. sedula и изглежда, че електропорацията на PBL4001 увеличава честотата на реверсия. Докато неелектропорираният PBL4001 не може да расте върху твърда среда, съдържаща 0,025% пептон без добавяне на урацил, електропорираните клетки образуват колонии на същите тези плочи. Това създава фонов проблем за скрининг след директно покритие.

Откриване, структура и функция на Riboswitch

Луиджи Дж. Алварадо,. T. Kwaku Dayie, в Методи в ензимологията, 2014

5 Стъпка 1: Синтез на Урацил

5.1 Общ преглед

Урацилите с различни модели на стабилно изотопно маркиране са достъпни чрез химичен синтез. Като се започне от калиев цианид и 2-бромоцетна киселина, циано ацетилурейният прекурсор се получава с добри добиви. В последния етап урацилът се образува при редуктивни реакционни условия, използвайки паладий върху бариев сулфат под водородна атмосфера. Различни модели на 13 C/15 N-етикетиране се поддават на използването на този подход. Тук ние илюстрираме синтеза на урацил за производното на 6- 13 С– 15 N2-урацил.

5.2 Продължителност

Синтез на 3- 13 С-цианооцетна киселина: 2-бромооцетната киселина (6,99 g, 50,3 mmol) се разтваря в 20 ml вода в 100-милилитрова колба с кръгло дъно, снабдена с обратен хладник и магнитна бъркалка.

Добавя се натриев карбонат (Na2C03, 3,4 g, 32,1 mmol), предварително разтворен в 10 ml вода, докато се достигне рН 9. Проверете pH с хартия за индикатор на pH.

K 13 CN (3.24 g, 49 mmol) се разтваря в 10 ml вода и се добавя към 100 ml колба с кръгло дъно. Реакционната смес се загрява с помощта на маслена баня или топлинен блок до 80 ° С в продължение на 3 часа при разбъркване.

Отстранете източника на нагряване и продължете да бъркате при стайна температура в продължение на 20 часа.

След това добавете концентрирана HCl постепенно, докато се достигне рН 1. Проверявайте pH след всяко добавяне.

Отстранете разтворителя чрез изпаряване с помощта на ротационен изпарител. След това остатъкът се суши във висок вакуум за 30 минути. Получава се жълто-бял полутвърд солен кекс.

Екстрахирайте 3- 13 С-цианооцетната киселина от полутвърдата маса чрез суспендиране на солената утайка в диетилетер (пет порции от 100 ml). Етерният екстракт се филтрира през смукателен филтър и жълтият ефирен разтвор се изпарява до сухо. Масленият остатък се втвърдява при охлаждане върху лед.

След това втвърдената жълтеникава до оранжева 3- 13 С-цианооцетна киселина се изсушава във висок вакуум в продължение на 2 часа.

Синтез на 3- 13 С - 15 N2-цианоацетилкарбамид: 3- 13 С-цианооцетната киселина от предишния етап (2,0 g, 23,3 mmol) се поставя в 50-милилитрова колба с кръгло дъно, снабдена с обратен хладник и магнитна бъркалка.

Добавете 15 N2-урея (1.5 g, 25 mmol) и 5 ​​mL оцетен анхидрид. Тази реакционна смес се загрява до 90 ° С за 30 минути. След около 5 минути може да се наблюдава бяла утайка.

Добавете 1-2 ml вода и оставете сместа да се охлади до стайна температура. След това 3- 13 С-15 N2-цианоацетилкарбамидът може да бъде изолиран чрез филтруване и след това изсушен във висок вакуум за 5 часа.

Синтез на 6- 13 С - 15 N2 - Урацил: Добавете 5% Pd/BaSO 4 (800 mg) и 10 ml 50% воден оцет към 100-милилитрова тригърлена колба с кръгло дъно, снабдена с магнитна бъркалка и огъната адаптери с NS-спирателни кранове. Адаптерите се използват или за изпаряване на колбата, или за разливане на евакуираната колба с водороден газ с помощта на балон.

Процедурата за евакуация на водороден разлив се повтаря три пъти. След това кафявото окачване става черно.

Едновременно с това, 3- 13 С - 15 N2-цианоацетил карбамид (1.6 g, 12.5 mmol) се разтваря в 40 ml кипяща водна 50% оцетна киселина и след това се добавя към редуцирания паладиев катализатор.

Реакцията се разбърква при стайна температура под водородна атмосфера. Ако е необходимо, напълнете отново водородния балон.

Преди да се филтрира през подложка от целит върху смукателен филтър, сместа се нагрява до 70 ° C за 1 h.

Филтратът се концентрира, докато се наблюдава бяла утайка. След това се утаява 6- 13 С - 15 N2-урацил чрез съхранение на суспензията при 4 ° С за една нощ.

Урацил се получава чрез филтруване през смукателен филтър и бялото твърдо вещество се суши във висок вакуум. Очакваният добив е 1,15 g (82%).

5.3 Съвет

Тъй като етикетираните съединения са доста скъпи, препоръчително е да се проведат реакциите, като първо се използват немаркирани съединения, за да се запознаят с процедурата.

5.4 Съвет

Добавете бавно разтвора на натриевия карбонат в стъпка 1.2, за да избегнете разпенване поради отделяне на CO2. В стъпка 1.5 добавете HCl отново бавно, за да избегнете разпенване поради отделяне на CO2.

5.5 Съвет

1-2 мл вода, добавени в стъпка 1.11, са необходими за ресуспендиране на утаения продукт, за да се улесни изолирането чрез филтриране.

5.6 Съвет

Реакцията, започваща от стъпка 1.12, трябва да се наблюдава на всеки 12 часа. За тази цел се взема малка аликвотна част (500 μL) от реакционната суспензия и се центрофугира, за да се изчисти суспензията. Отстранява се супернатантата и се прехвърля в 10-милилитрова колба с кръгло дъно. След това разтворителят се отстранява чрез изпаряване и останалото бяло твърдо вещество се суши във висок вакуум за 1 h. След това остатъкът се разтваря в 500 μL деутериран диметилсулфоксид (DMSO-d6) и се получава 1D 13 С спектър. Добивът от превръщането в урацил може да бъде оценен качествено, като се сравнят пиковите стойности на 13 C пик при 116 ppm и пиковите стойности на 13 C при 142 ppm.

Пурин, пиримидин и метаболизъм с един въглерод

Пиримидиново спасяване

Урацил и тимин могат да бъдат спасени от пиримидин фосфорибозил трансфераза, която използва PRPP за образуване на съответните нуклеотиди.

Основни моменти за синтеза на пиримидин

N-ацетилглутаматът, който стимулира митохондриалната форма на карбамоил фосфат синтетаза (цикъл на уреята), не е алостеричен активатор на цитоплазмената форма (синтез на пиримидин).

Кръстосаното регулиране се отнася до изискването за ATP при синтеза на GMP и изискването за гуанозин трифосфат при синтеза на AMP; един път има изискване за крайния продукт на координирания път.

Метотрексат Действие

Действието на тимидилат синтазата оставя фолат под формата на дихидрофолат, който трябва да се регенерира до тетрахидрофолат, преди да може отново да стане донор с един въглерод. Регенерацията се катализира от ензима дихидрофолат редуктаза, ензим, който е чувствителен към конкурентния инхибитор метотрексат. Поради тази причина метотрексатът служи като ефективно антинеопластично средство. Метотрексат обикновено се използва в комбинация с други агенти, тъй като някои ракови клетки могат да развият резистентност към него.

Актуализация на тестовете за дишане 13C: Преходът към приемливост в клинична практика

Анил С. Модак, в Летливи биомаркери, 2013

14.4.7 Разни дихателни тестове

Урацил -2- [13 С] дихателен тест (Ura-BT). Дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) е ензимът, ограничаващ скоростта, участващ в катаболизма на пиримидини като тимидин и урацил. DPD е и основният ензим, участващ в разграждането на структурно свързани съединения като 5-флуороурацил (5-FU), широко използвано противораково лекарство. Намаляването на DPD ензимната активност води до токсичност към 5-FU при пациенти с рак. Ura-BT 131–134 е разработен с помощта на еднократно определяне на времева точка на 50 минути, за бързо идентифициране на DPD-дефицитни лица преди терапията с 5-FU. Ura-BT също е полезен за прогнозиране на ефекта на антитуморното лекарство S1, като позволява на лекарите да оптимизират количеството на DPD инхибитора. 135 Редица пациенти имат токсичност, свързана с 5-флуороурацил, въпреки нормалната активност на ензима DPD, което предполага възможни дефицити на дихидропиримидиназа (DHP), кодирана от гена DPYS, и/или бета-уреидопропионаза (BUP-1), кодирана от UPB1 ген. Диханният тест за дихидроурацил-13 С 136 потвърди, че мутацията 1635delC всъщност намалява in vivo DHP активността.

Хиперкапнията е състояние при пациенти с ХОББ, при което тялото задържа CO2 в кръвта, което води до повишени нива на paCO2. Тестът за дишане с 13 C-натриев бикарбонат позволява на пулмонозите да неинвазивно откриват пациенти с хиперкапния и да ги наблюдават след терапията. 137