Катедра по биомедицина, Орхуски университет, Орхус, Дания

Катедра по одонтология, Факултет по здравни науки, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания

Могенс Килиан, катедра по биомедицина, Орхуски университет, Вилхелм Майерс але 4, 8000 Орхус С, Дания

Катедра по биомедицина, Орхуски университет, Орхус, Дания

Катедра по одонтология, Факултет по здравни науки, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания

Могенс Килиан, катедра по биомедицина, Орхуски университет, Вилхелм Майерс але 4, 8000 Орхус С, Дания

Резюме

Бактериите са най-старите живи организми на земята, с история от около 3,5 милиарда години. Появата на многоклетъчни организми предостави на бактериите възможност да станат обитатели на нови ниши на природата, които често представляват убежище със стабилни условия на растеж, включително снабдяване с храна. По време на последващата еволюция на многоклетъчните организми много безгръбначни са разработили средства за ограничаване или дори инхибиране на тези потенциални паразити, докато висшите организми (включително бозайниците) са се научили да живеят с микроорганизми и да се възползват от близкото им присъствие 1. Предпоставка за този компромис беше постепенната взаимна адаптация и функционална интеграция на двете части, наричани съеволюция, често водеща до хармонично съжителство. Предполага се, че еволюцията на сложната адаптивна имунна система с нюансирани потенциали за отговор, както се среща при гръбначните животни, е била движена от този процес на взаимна адаптация 2 .

При хората и други бозайници резултатът е сложен микробиом, който обикновено се състои от над 1000 вида бактерии, гъбички, археи и вируси, включително бактериофаги, които колонизират кожата и лигавиците на дихателните, стомашно-чревните и пикочно-половите пътища . Образуването на този микробиом е силно селективен процес, позволяващ колонизация само на малка част от микроорганизмите, на които сме изложени веднага след раждането. Всяко от местообитанията на човешкото тяло, включително многото различни местообитания на устната кухина, се колонизира с микробиота, чийто състав е отражение на местните рецептори за адхезия, потенциални хранителни вещества, нива на кислород, микробни конкуренти или сътрудници, и местни вродени и адаптивни имунни фактори на гостоприемника. Следователно общият състав на тези специфични за мястото микробни съобщества е сходен при различните индивиди. Освен това, сравнението на микробиома при различни видове бозайници показва обща цялостна прилика, въпреки че действителните видове, присъстващи в микробиома, са различни и често специфични за гостоприемника в резултат на дългосрочната коеволюция във всяка еволюционна линия 1, 3 .

Оралният микробиом

Общият брой бактериални видове, които са открити в орални проби чрез ДНК-базирани микробиомни анализи, надвишава 700 12, 13. Този брой включва основна група видове, които присъстват на практика при всички хора и група видове, които присъстват вариабилно. Първоначалните колонизатори на устната кухина на новородените се придобиват от родовия канал, кърмата и устата на майката. Тези първоначални колонизатори включват бактерии като лактобацили, бифидобактерии и стрептококи, които се стимулират в растежа от компонентите на майчиното мляко 14, 15. Следователно методът на хранене (кърмене или адаптирано мляко) засяга оралния микробиом на бебето. Например, 3-месечните кърмени бебета съдържат перорални лактобацили с антимикробни свойства, които не се срещат при кърмачета на възраст 16-18. Важността на начина на доставка се илюстрира от наблюдението, че Streptococcus mutans е придобита почти 1 година по-рано при бебета, родени чрез цезарово сечение, в сравнение с бебета, които са били вагинално родени 19 .

Предполага се, че пренаталното развитие на толерантност към микробиома на майката по време на бременност е фактор, който управлява успешното придобиване на нормалния микробиом от бебето 20. Това може отчасти да обясни факта, че отговорът на лигавичната имунна система към истински коменсали се доминира от индукция на регулаторни Т-клетки и противовъзпалителни цитокини, за разлика от доминирания от T-хелпер-17 лимфоцити отговор на предизвикателствата от потенциални патогени 21 .

През първите 6 седмици от живота бебешката микробиота претърпява съществена реорганизация. Неговата структура и функция са значително разширени и разнообразени. Параметрите на околната среда, като pH, кислород, лиганди за бактериални адхезини и наличност на хранителни вещества, се различават в различните места в устната кухина. По този начин се създават много различни ниши, които могат да бъдат заети от определени групи организми с различни функционални характеристики. Според базирани на ДНК идентификационни данни, стрептококи и Veillonella видовете са най-разпространените членове на оралния микробиом при бебета на 6 седмици на възраст 22 години. Последващите физиологични промени в местната среда в резултат на никнене на зъби, пубертет и бременност засягат относителния дял на членовете на оралния микробиом, а не тяхното присъствие 23. Тези промени не водят до заболеваемост, а по-скоро насърчават фитнеса и оцеляването.

В допълнение към наблюдаваното разнообразие на видово ниво, много орални бактерии присъстват като многобройни отделни клонинги, които показват пропорционални колебания, очевидно несвързани с имунните отговори, а по-скоро обусловени от специфична за щама конкуренция. Освен това различните индивиди носят различни клонинги 24-26. Въпреки че принадлежат към един и същи вид, такива клонинги могат да се различават по способността си да произвеждат киселина при ниски стойности на рН и по взаимодействието си с потенциални адхезинови лиганди и партньори за коагрегация 27-29. Филогенетичните изследвания на цели съобщества, базирани на 16S рибозомни РНК последователности, служат само за определяне на състава на общността и не улавят важни детайли на ниво щам върху бактериалната физиология, като производството на киселина.

Благоприятни ефекти на микробиома

Защо еволюцията благоприятства сложния микробиом за гръбначните, а не ефективната антимикробна защита, наблюдавана при много по-прости организми? Настоящите изследвания показват, че дългосрочната коеволюция е довела до функционална интеграция на гостоприемника и микробиома до степен, която обяснява термините суперорганизъм или холобионт, което означава, че ние сме един интегриран организъм 1. Ползите за гостоприемника включват резистентност към инфекции, медиирани от инхибиране на колонизацията от патогенни микроорганизми 30, узряване както на вродената, така и на адаптивната имунна система на гостоприемника, както и фина настройка на нейните реакции, за да се постигне баланс между възпалителни и противовъзпалителни реакции 21, 31-35. Микробиомът на храносмилателния тракт играе решаваща роля за метаболизма на гостоприемника, улеснява извличането на енергия и хранителни вещества от храната, осигурява хранителни вещества и аксесоарни растежни фактори (напр. Витамин К) и регулира съхранението на мазнини в гостоприемника и нивата на хормоните 36-38. Въз основа на обширни метагеномни анализи на чревния микробиом при хора е изчислено, че той потенцира броя на гените, достъпни за гостоприемника, с фактор 150 36. Има дори доказателства за връзка между чревния микробиом и развитието на човешкия мозък 38 .

Досега фокусът върху благотворното въздействие на човешкия микробиом беше предимно върху червата. Възможно е обаче много от ефектите да се отнасят и за оралния микробиом. Потенциалните системни ефекти на оралния микробиом са илюстрирани от демонстрираното регулиране на кръвното налягане от азотен оксид, отделен от оралния микробиом по време на редукция на нитрати 39, 40 .

Значението на баланса

Полезните ефекти на човешкия микробиом зависят от баланса в микробиома и с гостоприемника. Дисбаланс, или дисбиоза, е свързан с редица системни нарушения, включително астма и атопични заболявания, възпалителни заболявания на червата, автоимунно заболяване, затлъстяване и метаболитен синдром, рак на дебелото черво, периферни съдови заболявания и хипертония, отклонени реакции към лекарства, депресия и аутизъм 41. Много от тях се основават на демонстрирани асоциации със значително променен състав на микробиома, а причинно-следствените връзки тепърва предстои да бъдат доказани.

Преди повече от 25 години Theilade 42 и Marsh 43 признават, че зъбният кариес, пародонтозата и кандидозата на устната кухина са очевидни кандидати за заболявания, причинени от дисбиози. Два параметъра, свързани с нашия орален микробиом, са от решаващо значение за здравето на устната кухина: рН на микросредата в биофилмите върху зъбите; и степента на възпалителна реакция на тъканите в контакт с тези биофилми.

приятел

Както бе споменато по-горе, както възпалителните, така и противовъзпалителните реакции могат да бъдат индуцирани в гостоприемните тъкани от членовете на оралната микробиота 53. Вероятно микробиотата на почти всяка човешка уста включва бактерии, способни да стимулират пълния спектър от реакции. Възможно е да се каже, че при хората, живеещи преди неолитната революция (виж по-долу), относителните пропорции на бактериалните видове и имунологичните реакции към тях са били съвместими със здравето дори без съвременни средства за хигиена на устната кухина. Съвременният начин на живот промени този баланс. Пионерските експериментални проучвания на гингивит 54, 55 категорично показват, че краткосрочното спиране на четкането на зъби значително увеличава дела на грам-отрицателните пръчки и спирохети и води до гингивит. Гингивитът като такъв не води до загуба на привързаност, но дългосрочното възпаление води до ексудация на възпалителни клетки и плазма със серумни протеини, включително протеинови играчи на имунната система.

Локалният възпалителен ексудат от венечните пукнатини стимулира промените в относителните пропорции на микробиотата. Новаторските изследвания на хемостат от ter Steeg и колеги 56 и от Marsh 57 показват, че анаеробните грам-отрицателни пръчки, като Porphyromonas gingivalis и Превотела видовете могат да преминат от практически неоткриваеми в преобладаващи в смесена култура, когато се добави серум. Промененият баланс в локалната микробиота допълнително застрашава баланса с гостоприемните тъкани чрез способността на новите доминиращи бактерии да инактивират имуноглобулини (включително противовъзпалителния IgA), компоненти на комплементната система и антибактериални пептиди 58-64. Този сценарий на дисбиоза се подкрепя от проучвания в експериментален модел на мишка, показващи това P. gingivalis има способността да индуцира дисбиоза в оралния микробиом, водеща до пародонтална болест 65, 66 .

Единственото потенциално изключение от този сценарий е агресивният пародонтит при юноши с генетичен произход в Северна Африка. Това заболяване е свързано с един клонинг на Aggregatibacter actinomycetemcomitans с бактериологични и епидемиологични характеристики на екзогенен патоген 67 .

Дисбиоза в резултат на фактори, влияещи върху баланса от микробната страна

Може да се мисли, че коеволюцията в продължение на милиони години е довела до хармоничен баланс между човешкия гостоприемник и оралния микробиом, подобен на този, който се среща при всички диви животински видове. Вероятно първото драматично предизвикателство за това съвместно съществуване са диетичните промени, настъпили в резултат на прехода на човешката популация от начин на живот на ловци-събирачи към начин на земеделие през неолита преди около 12 000–7 000 години. В комбинация с появата на промишлено преработено брашно и захар през средата на 1850-те години, тези промени изместиха устната микробна общност към свързана с болестта конфигурация 68. Съвсем наскоро тези промени бяха допълнително засилени от днешния начин на живот с често приемане на захароза, тютюнопушене и използване на антимикробни средства и ваксини 69-71 .

Ваксинирането срещу вирусни и бактериални патогени често води до значително намаляване на скоростта на пренасяне и в крайна сметка до виртуално унищожаване на целевия организъм. Последните проучвания изненадващо показват, че оралните стрептококи експресират полизахаридни капсули, сходни и в някои случаи идентични с тези, изразени от техния патогенен роднина пневмокок 77. Интересното е, че щамове на вида S. oralis подс. dentisani, което се предполага като полезно по отношение на кариеса и следователно се разглежда като потенциален пробиотик 46, експресира капсули, идентични на признати серотипове на S. pneumoniae. Тъй като някои от тези капсулни серотипове са включени в настоящите пневмококови ваксини, които са част от програмата за ваксинация на деца в повечето индустриализирани страни, възможно е превозът на S. oralis подс. dentisani ще бъдат засегнати.

Приемащи фактори, които могат да причинят дисбиоза

Промените, възникващи в гостоприемника, също могат да нарушат хармоничния баланс с оралния микробиом. Хората се различават по своите имунологични модели на реакция в резултат на генетични различия, различия в развитието на имунната система, предизвикани от излагане на микроорганизми, и общото здравословно състояние. В допълнение, локалната резистентност в устната кухина може временно или трайно да бъде потисната от намален слюнчен поток, дисфункции на имунната система, причинени от инфекция, рак, неконтролиран диабет и стрес, смущения в локалната анатомия (напр. Пародонтални джобове) или нарушаване на структурните бариери.

Дисбиозата може да възникне бързо, ако потокът на слюнката е нарушен, например чрез облъчване на областта на главата и шията. Слюнката доставя компоненти на адаптивните и вродени защитни сили на гостоприемника, които са от решаващо значение за поддържане на баланса в устната кухина. Някои от оралните бактериални видове проявяват присъща резистентност към защитните пептиди на гостоприемника, докато други са в състояние да модулират своята чувствителност в отговор на задействания от околната среда. В допълнение се наблюдава значителна вариация на щам към щам в чувствителността към защитни пептиди на гостоприемника сред представители на един вид 83, 84. Неотдавна демонстрираните ефекти на съставка за зъби, съдържаща ензими, които стимулират слюнчената лактопероксидазна система, илюстрират значението на вродените защитни фактори в слюнката. След 14-седмичен период на изпитване са наблюдавани значителни увеличения на 12 таксона, свързани със здравето на пародонта, и значително намаляване на 10 таксона, свързани с пародонтоза, в сравнение с контролната група 85. Освен това слюнката буферира рН в зъбните биофилми до около неутралитет, създавайки среда, благоприятна за растежа на полезни бактерии 83 .

Кандидозата на лигавиците в устната кухина често е признак на обща или локална имунна дисфункция. Candida albicans често се среща в оралната микробиота при здрави индивиди и изглежда няма вредни клинични последици. Въпреки това, компрометираният имунитет или общото потискане на бактериите (напр. В резултат на широкоспектърна антибиотична терапия) може да доведе до увеличени пропорции на C. albicans и локално възпаление 86 .

Неотдавнашно проучване на деца, приети в интензивно отделение с различни заболявания, показа, че микробиотата при критично болни деца рязко се различава от микробиотата на здрави деца и възрастни. Интересно, Порфиромонас стана доминиращ на езика 87 .

Екстра-орални инфекции

Ако бъдат въведени в нормално стерилни части на човешкото тяло, коменсалните членове на оралната микробиота могат да станат опортюнистични патогени. За разлика от много явни патогени, оралните бактерии нямат свойства, които им позволяват активно да нахлуват в кръвта. Въпреки това, възпалените пародонтални тъкани не представляват ефективна бариера и улесняват пасивния трансфер на орални бактерии в кръвния поток 88. По същия начин екстракцията на зъби обикновено води до временна бактериемия с орални бактерии 89 .

Веднъж попаднали в кръвта, някои орални бактерии, включително няколко Стрептококи видове и грам-отрицателните пръчки H. parainfluenzae, Aggregatibacter afrophilus, и A. actinomycetemcomitans, може да се утаи върху предварително увредени сърдечни клапи, което води до инфекциозен ендокардит или да образува тромби и абсцеси в мозъка 90. Демонстрацията на колонизация на атеросклеротични плаки с жизнеспособни бактерии, свързани с пародонтоза и паралелни серологични находки предполагат, че някои орални бактерии могат да играят роля в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания 91, 92. По същия начин пациентите с левкемия често изпитват септицемия с бактерии, произхождащи от устната кухина 93. Предполага се потенциална патогенна роля на имунните отговори на избрани орални бактерии при системни възпалителни заболявания 94, но е извън обхвата на този преглед.

Заключение

Конфликт на интереси

Авторът не декларира конфликт на интереси.