Дейвид Ян

1 гимназист, колеж, Ню Йорк, Ню Йорк 10024, САЩ

вилем

Питър Р. Холт

2 Старши научен сътрудник, Университет Рокфелер, Ню Йорк, Ню Йорк 10065, САЩ.

Резюме

Можем да се възхищаваме и да се учим от лекари с остра клинична проницателност и превъзходни подходи за транслационни изследвания. Наблюденията и изследванията на д-р Вилем Дике, холандски педиатър, върху токсичните ефекти на протеиновия компонент на пшеницата и ръжта показват най-високото качество на подобни изследвания. От клинично наблюдение на едно дете с целиакия, през години на исторически разпити и емпирични хранителни предложения на семейства пациенти, той стигна до заключението, че такива храни са токсични. Когато изследванията станаха възможни след Втората световна война и измерванията на фекалните мазнини станаха достъпни, той изучи подробно 5 деца, за да установи валидността на своите клинични улики.

Напредъкът в дефинирането на клинични разстройства често изисква комбинация от внимателни наблюдения на болестта на пациента, интуиция и способност за извършване на клинично транслационно изследване за доказване на хипотеза. Историята на Уилям Дике, холандски педиатър, който е родил идея от репортаж от случай на изслушване на майките на своите деца, които след това продължават клиничното разпитване на семейства с деца с болестта в продължение на почти десетилетие и след това пише своя тезата за изключително внимателна поредица от клинични проучвания, които доведоха до основно разбиране на токсичните ефекти на пшеничния протеин при цьолиакия, представлява връх на такива клинични изследвания.

Целиакия (или целиакия), известна също като нетропична спру (в противовес на тропическата ела), идиопатична спру и синдром на целиакия, първоначално е описана главно при деца. Това е автоимунно заболяване, характеризиращо се с анормална лигавица на тънките черва. Класическите клинични характеристики са описани от Самюъл Ги в Англия 1 и от Кристиан Хертер в САЩ, като последният подчертава недохранването и забавянето на растежа. 2 До средата на 20-ти век целиакията е била известна като болест на Gee-Herter. Управлението на цьолиакия е неясно през 30-те години на миналия век, когато Дике прави първоначалните си наблюдения; въпреки това, разпръснатите наблюдения предполагат клинично подобрение с няколко различни диети, включително диета със стриди, предложена от Gee и бананова диета, отстоявана от Haas. 3 Когато Дике завършва медицинската си степен и стажа си в Холандия през 1928 г., целиакия често е фатална, като краткосрочната смъртност се съобщава между 10% и над 35% в различни проучвания. След наблюденията на Dicke върху патогенния ефект на пшеничния протеин и приемането на диета без пшеница/ръж, пациентите рядко умират.

Основните характеристики на заболяването, описано в педиатричните учебници около 1930 г., са недохранване, невъзпитание и забавяне на растежа, придружени от преминаването на обемисти замърсяващи изпражнения, съдържащи „излишък от сапун, свободни мастни киселини и в по-малка степен други компоненти“. Едва през 1938 г. муковисцидозата на панкреаса е отделена като диагноза от „синдром на целиакия“. 4 В дипломната си работа Дике коментира сходството на много от клиничните характеристики на целиакия с недохранване при деца, живели в японски лагери в Холандската Източна Индия през Втората световна война. 5

Диетичното управление на цьолиакия е основата на лечението на цьолиакия в началото на 20-ти век.

Един диетичен подход е да се намали или премахне хранителната мазнина, тъй като изпражненията на пациентите са имали значително повишено съдържание на мазнини. Такива диети обаче бяха калорично силно дефицитни. Други клинични наблюдения стимулират заключението, че поглъщането на въглехидрати увеличава теглото и съдържанието на вода в изпражненията. 6 Подобрение при пациентите беше отбелязано, когато въглехидратите, включително пшеничните продукти, бяха пропуснати от диетата; 7 обаче, клиницистите също намаляват погълнатите мазнини до по-ниско съдържание на фекални мазнини, калорично недостатъчна диета. Това е състоянието на хранителното ниво за лечение на цьолиакия, когато вниманието на Дике е насочено към случай 3 в доклад, който предполага, че пропуските на диарията са предшествани от консумация на хляб и сухари. 8

Дике превъзхожда транслационните изследвания на целиакия в разказа си за своите пациенти и болестта. Наблюденията на Дике са не само качествени, но и количествени и всички негови първоначални проучвания са проведени при 5 пациенти. В днешно време е трудно да се повярва, че научните трудове могат да включват такива качествени резултати. Разказите му за всеки пациент са само по себе си история и предоставят убедителни доказателства за неговите идеи за причината за цьолиакия. Клиничните наблюдения на Дике се четат като истории в роман, но това опровергава проницателен и креативен изследователски подход. Той модулира прецизно диетата на пациентите, добавяйки тук мляко с масло или премахвайки там сухари, за да убеди себе си и читателя на тезата си, че пациентите с целиакия не могат да понасят определени видове зърнени храни. Дике трябваше да разсее досегашното схващане, че определени групи храни са по-добри за целиакия от други. Той уникално показа какво не могат да консумират пациентите с целиакия, а не какво трябва да ядат пациентите, правейки диетата с целиакия достъпна за семейства с ниски доходи.

В първото си проучване на пациенти, A. Dr. и J. Tr., Dicke изгражда доказателствата, че диетата без пшеница е ефективна. Той започва диетата на всеки субект с основни нужди за оцеляване, за да установи адекватна начална база. Докато болничният престой на пациентите се удължава, той систематично добавя специфични храни като картофено пюре, ябълков сос и пържени яйца и след това пшенични продукти, за да покаже рецидив. След като субектите се подобриха максимално в болницата, той продължи да наблюдава извънболнично, описвайки например как J. Tr. „Не се придържаше строго към диетата, след което родителите установиха, че симптомите се връщат.“ 11 Дике описва А. д-р като първоначално „много малко, бледо, слабо момиче“ 12, но след престоя си в болницата майка й не описва апатия и апетит, които никога не са съществували преди. Графиките на височината допълват данните му и показват, че кривите на височината се повишават постоянно, когато продуктите от пшеница са премахнати. В Т.С. и Jo.T., ​​например, първоначално са били на няколко години зад нормалната крива на растеж, но с диета без пшеница нараства до нормална височина.

За да се докаже, че диетата на Дике е подобрила пациентите, няма по-добър пример от Г. Х., пациент, който без значение е описан със „семейство лошо от социална гледна точка, напълно ненадеждно“. 13 Дике проследява напредъка на Г. Х. през следващите 10 години. Имаше повтарящи се рецидиви и постъпване в болница с отслабване на симптомите и растеж на височината само до рецидив, когато се върна в семейството си. В заключение семейството не се придържа към беззърнестата диета и в резултат на това Г.Х. страда за това. Важно е да се отбележи, че Дике използва не само стомашно-чревни симптоми и крайна точка на теглото, но също така увеличава дължината си. Хаас вече беше заявил, че „увеличаването на дължината е от много по-голямо значение, че увеличаването на теглото и нито едно лечение, което не води до нормален растеж на дължина, може да се счита за задоволително“ 14 Следващата част от изследването на Dicke оценява ефективността на лечението въз основа на реабсорбцията на фекални мазнини на пациента. Здравите деца абсорбират 90–95% от хранителните мазнини, докато пациентите с целиакия могат да задържат 80% или по-малко.

Клиничните транслационни изследвания на целиакия, проведени от Дике и неговите сътрудници, станаха възможни само поради наличието на важна твърда крайна точка - количественото определяне на количеството мазнини в изпражненията, метод, разработен от Ван де Камер. 15 През 1903 г. Cheadle отбелязва, че изпражненията на пациентите с целиакия често съдържат необичайно големи количества мазнини, но по това време няма наличен количествен тест. 16 Впоследствие станаха достъпни методи за измерване на концентрацията на мазнини във фекалиите, но Ван де Камер и друг педиатър, H.A. Weyers, който също е работил с Dicke върху целиакия, отбелязва, че съдържанието на мазнини в отделните изпражнения на пациентите варира значително. Поради това те разработиха концепцията за теста за баланс на мазнините, представляващ дела на диетата, която не се отделя. 17

Разлика в скоростта на подобрение с отстраняване на пшеницата от диетата и появата на симптоми след повторното въвеждане на токсичните компоненти е забелязана при няколко от децата в проучванията на Dicke и наистина понякога може да варира значително при отделен пациент от време на време. Следователно, клиничното наблюдение на определени диетични компоненти, които Дике често извършва, се повтаря няколко пъти при един и същ субект, преди той да приеме генерираните данни. Дике коментира, че вариацията при някои деца не е изненадваща, „тъй като спонтанното подобрение и влошаване на заболяването са добре известни клинично, така че периодите на теста, разделени от известно време, не трябва автоматично да дават едни и същи резултати.“ 5

След като първоначално установи, че премахването на диетични пълнозърнести продукти редовно подобрява симптомите и забавянето на растежа, Дике изучава ефекта върху своите пациенти на други зърнени култури и компоненти от пшеница, включително ръж четири, пшеница четири, пшенично нишесте, ориз четири и царевично нишесте, всеки в продължение на няколко седмици на време. Важното е, че той различава вредния ефект на ръжта и пшеницата четири от останалите компоненти. Всяко от тези експериментални проучвания включва клинични и хематологични наблюдения, както и ежедневни измервания на фекални мазнини. От тези наблюдения беше изведено значението на пшеничния протеин като токсична фракция. Заключенията и „съображенията“ на Дике бяха следните:

Активните симптоми на цьолиакия като анорексия, повръщане и характерните изпражнения изчезват, последвано от възстановяване на телесното тегло и растеж, когато се дава диета без пшеница (без ръж, без боб).

При повторно въвеждане на пшеница, ръж или хляб се появява диария.