Свързани термини:

  • IC50
  • IBMX
  • Алкалоид
  • Ензим
  • Радиолиганд
  • Циклодекстрин
  • Винкамин
  • Деменция
  • Мицела
  • Цикличен GMP

Изтеглете като PDF

преглед

За тази страница

Когнитивни нарушения и деменция

Винпоцетин.

Винпоцетин е синтетичен етилов естер на аповинкамин, алкалоид на винка, получен от листата на по-малката зеленика (Vinca minor). Винпоцетин е разработен в Унгария и е използван за лечение на пациенти със загуба на памет и когнитивен спад, въпреки че не е одобрен за лечение на когнитивни увреждания от нито един регулаторен орган. Предлага се като лекарство в Европа и набира популярност в САЩ като хранителна добавка за повишаване на паметта.

Винпоцетин увеличава кръвообращението и метаболизма в мозъка. Проучванията върху животни показват, че винпоцетинът може да намали загубата на неврони, причинена от намаления кръвен поток. От 1976 г. са проведени тридесет и четири проучвания на винпоцетин. Много от тях са открити, неконтролирани проучвания, проведени преди 1980 г. В тези проучвания винпоцетин често се прилага парентерално. Преглед на Cochrane разкрива благоприятни ефекти на винпоцетин в дози от 30 и 60 mg/ден в сравнение с плацебо, но авторите предупреждават, че броят на пациентите, лекувани за 6 месеца или повече, е малък. Те също така отбелязват, че неблагоприятните ефекти са докладвани непоследователно, без да се отчита връзката с дозата. Рецензентите заключиха, „Въпреки че основната наука е интересна, доказателствата за благоприятен ефект на винпоцетин върху пациенти с деменция са неубедителни и не подкрепят клиничната употреба. Изглежда, че лекарството има малко неблагоприятни ефекти при дозите, използвани в проучванията. Необходими са големи проучвания, оценяващи употребата на винпоцетин за хора, страдащи от добре дефинирани видове когнитивни увреждания, за да се изследва възможната ефикасност на това лечение. " 66

Нов подход към оралното доставяне на бионаноструктури за системно заболяване

Роза Марта Перес Гутиерес,. Израел Арзате Васкес, в Наноструктури за орална медицина, 2017

7.1 Цереброваскуларна болест

Винпоцетин (етил-аповинкамин-22-оат, VP), е производно на алкалоида винкамин (търговско наименование Cavinton), използван за лечение на исхемичен инсулт и други мозъчно-съдови заболявания (Lin et al., 2014), също е установено, че когато капсулирането на винопепсин показва положително влияние в агрегиращата кръв и плазми, както и промени в вискозитета на цялата кръв. Един от недостатъците на VIN обаче е неговата лоша разтворимост във вода и в чревния тракт. Разгледайте различни синтетични смеси на липидна основа, за да подобрите жизнеспособността и да получите обещаващи резултати. Вижте също (Zhuang et al., 2010), проучване на формулировка на наноструктурирани липидни носители (NLC) за VIN като система за перорално доставяне. Препаратът е направен по метода за хомогенизиране под високо налягане; резултатите бяха обещаващи за перорално доставяне на лошо водоразтворими лекарства.

ХИВ и други лентивируси имат способността да инфектират и репликират в неразделящи се клетки, включително моноцитна/макрофагична линия. ХИВ инфекцията води до намаляване на имунната защита, причинявайки широко унищожаване на макрофаги, дендритни клетки, Т-хелперни клетки и други клетъчни компоненти, свързани с медииран от клетките имунитет (Wyatt and Sodroski, 1998). ХИВ нахлува в централната нервна система (ЦНС) в началото на инфекцията и насочва главно мозъка, периваскуларните макрофаги, микроглиите и мононуклеарните макрофаги (Martin et al., 2001).

Съществуват бариери за проникване на антиретровирусни (ARV) в мозъка, които пречат на свързаните с ХИВ усложнения на ЦНС. Това може да бъде решено с помощта на носители на лекарства с субмикронна скала или нанометър (Ojewole et al., 2008). В зависимост от вида наноносители е ефективността на доставката и на товара. Налична е широка гама от наноносители, включително полимерни системи, липозоми, мицели и наночастици; за съжаление само няколко от тях са подходящи за доставка на мозъка. Поради сложността, ЦНС трябва да подбира внимателно биоматериалите, особено по отношение на безопасността, като се има предвид продължителността на ARV терапията.

Наноносителите трябва да бъдат напълно биоразградими и нетоксични. Характеристиките, обхванати от полимерите, включват полиестерите и акрилните полимери, които съдържат лактидни единици и плуронични блок-кополимери/повърхностноактивни вещества за получаване на мицеларни системи, насочени към мозъка (Spitzenberger et al., 2007). Наночастиците от поли (бутил цианоакриалат) (PBCA), акрилен полимер, са най-изследваният полимер за мозъчно доставяне. PBCA имат добро натрупване както в цереброспиналната течност, така и в мозъчните тъкани, без физическо нарушаване на целостта на кръвно-мозъчната бариера (BBB). PBCA е биоразградим и неговата липофилност улеснява капсулирането на различни видове съединения като лоперамид, даларгин, амитриптилин, лоперамид, доксорубицин и метотрексат. Въпреки това, in vivo биоразграждането произвежда формалдехид, който е токсичен (Alyaudtin et al., 2001).

Асметилметакрилат-сулфопропилметакрилатът (MMA-SPM) е акрилен съполимер, в който неговите отрицателни заряди показват по-висока товароносимост за полярни съединения в сравнение с PBCA. Тази MMA-SPM система за наноносители увеличава пропускливостта на зидовудин, който е първото ARV съединение, предлагано в търговската мрежа за лечение на СПИН (Kuo и Chen, 2006). Също така подобри пропускливостта на ламивудин in vitro BBB модел на говежди мозъчно-микроваскуларни ендотелни клетки, подпомагащи доставката до заразени мозъчни мононуклеарни макрофаги (Svenson, 2009).

Въглеродният диоксид и водата са продукти на разграждането на полиестери, като PLA и поли (d, l-лактид-ко-гликолид) (PLGA). Те са относително нетоксични, придаващи свойства, които ги правят интересни за доставка на мозъка. Поради своите профили на безопасност, PLA и PLGA са от малкото полимери, официално одобрени за клинична употреба (Dechy-Cabaret et al., 2004).

Простаноиди и инхибитори на фосфодиестеразата при експериментална белодробна хипертония

Ралф Тео Шермули,. Норберт Вайсман, в Актуални теми в биологията на развитието, 2005

b Интравенозни PDE 1, 2, 4 и неселективни PDE инхибитори при остра хипоксия

В същото проучване PDE 1 инхибиторът винпоцетин, PDE 2 инхибиторът EHNA и PDE 4 инхибиторът rolipram също атенюират HPV (Phillips et al., 2004). При тези изследвания неселективният PDE инхибитор IBMX също е ефективен. Същият ефект е открит от Haynes et al. при прилагане на PDE 4 инхибитор ролипрам (Haynes et al., 1991). Интересното е, че доколкото ни е известно, това са единствените проучвания, изследващи ефекта на PDE 1, 3 и 4 инхибитори по отношение на ефекта им върху HPV.

Винкамин и винпоцетин

Главна информация

Vincamine е алкалоид, извлечен от растението Vinca minor. Винпоцетин (етил аповинкаминат) е свързан синтетичен етилов естер на винкаминова киселина [1]. Тези лекарства имат спазмолитични ефекти, подобни на тези на резерпин, но също така имат метаболитни ефекти, включително във високи дози инхибиране на фосфодиестеразата. Въпреки че след интравенозно приложение на винкамин се съобщава за повишен мозъчен кръвоток, няма надеждни проучвания на кръвния поток след перорално приложение на лекарства. Подобрения в резултатите на някои психометрични тестове са получени с винкамин при някои пациенти с мозъчно-съдова болест, но не е доказана категорична практическа полза.

Интравенозният и перорален винпоцетин може да подобри притока на кръв в сивото вещество на мозъка [2]. Въпреки това, той беше неефективен в открито проучване при 15 пациенти с болестта на Алцхаймер [3]. В систематичен преглед на употребата на винпоцетин при 583 пациенти с различни видове деменция бяха прегледани три проучвания; авторите заключават, че доказателствата за благоприятен ефект на винпоцетин са неубедителни и не подкрепят клиничната му употреба [4]. Нежеланите събития са докладвани непоследователно.

При систематичен преглед на употребата на винпоцетин при пациенти с инсулти, само едно проучване отговаря на критериите за подбор и резултатите са неубедителни; не са докладвани нежелани реакции [5]. На по-късна дата, когато същите автори прегледаха две проучвания (70 пациенти), заключението им беше еднакво [6].

Съобщава се, че винпоцетин подобрява зрителната острота при пациенти с оклузии и ретинопатии, свързани с атеросклероза на централната артерия на ретината [7].

Изследване на стратегии и лекарства

2.23.6.1 Инхибитори на PDE1

Сравнително малко работа е извършена в опит за получаване на PDE1 инхибитори. Алкалоидът винпоцетин ( 7) е много слаб инхибитор in vitro, със стойност на IC50 приблизително 20 μM. 174 По-голямата част от публикуваната работа описва получаването на комбинирани PDE1/PDE5 инхибитори. Структурно много съединения от тази група са тетрациклични производни на гуанин и изследователите от Schering Plough го представят с различни производни, като съединения 8-11. които имат in vitro IC50 стойности под 20 nM. 174175 По-малко мощно производно в това семейство, SCH51866 (12), има IC50 стойност 70 nM и демонстрира антихипертензивна активност и тромбоцитни антиагрегационни ефекти in vivo. 176

Друг пример за инхибитори на основата на гуанин с добра сила (PDE1 IC50 = 38 nM) е разкрит в патентна заявка (13). 177

По-старата работа обобщава активността на ранните PDE1 инхибитори, включително HA-558 (14.), ICI 74917 (15) и MY 5445 (16.). Тези съединения имат ниска микромоларна активност срещу PDE1. 178

Друга серия от двойни PDE1/PDE5 инхибитори е докладвана от Дан и колеги (напр., 17 и 18.). Тази серия се различава структурно от другите PDE1 инхибитори и се основава на наличието на част от хидроксамова киселина. Най-мощните съединения от тази група имат in vitro IC50 стойности между 40 и 90 nM. Избрани съединения от тази група демонстрират ex vivo вазодилататорна активност с EC50 от 900 nM. 179

Друга отделна поредица, която демонстрира добра селективност за PDE1, е получена от известни PDE инхибитори като милиринон и запринаст. Тази група имидазотриазинонони, илюстрирана от съединение 19., има in vitro IC50 стойности до 85 nM. 180

Преглед на биологично базирани терапии при рехабилитация

Свързан с възрастта когнитивен спад

Редица хранителни добавки се считат за полезни за влошаване на паметта и концентрацията при възрастни хора. Ацетил-L-карнитинът, фосфатидилсеринът и винпоцетинът показват някои обещания. Ацетил-L-карнитинът забавя началото на свързания с възрастта когнитивен спад и изглежда подобрява когнитивната функция при възрастните хора. 31,32

Доказано е, че фосфатидилсеринът от говежди мозъчни фосфолипиди подобрява паметта и настроението в две проучвания. 33 Винпоцетин, открит в Vinca minor, почвен покрив, по-известен като зеленика, подобрява симптомите на деменция при клиенти с различни мозъчни заболявания. 34,35

Билката гинко билоба също е установена като безопасна и ефективна в редица двойно-слепи опити. Едно проучване не успява да покаже специфично подобрение, но субектите също не намаляват, което предполага възможен ефект от лечението. 36 Процесът на вземане на решения, използван за включване на гинко билоба в управлението на клиент с болест на Алцхаймер, е описан в глава 11 .

Доказано е, че високите нива на хомоцистеин са свързани с когнитивен спад и церебрална атрофия. Фолиевата киселина е използвана за опит за понижаване на нивата на хомоцистеин, така че съществува теоретична роля и за нейното използване при когнитивен спад, свързан с възрастта. 37

Други подходи: от Neurofeedback до когнитивно-подобряващи лекарства

Норберт Яушовец, Аня Пахор, в Повишаване на интелигентността, 2017

5.4.1.2 Диетичен прием

Докато всички хранителни вещества са важни за ранното развитие на мозъка, макронутриентите като протеини и дълговерижни полиненаситени мастни киселини и микроелементи като желязо, цинк и йод имат дълбоки ефекти върху растежа и функциите на мозъка, особено от момента на зачеването през 2-3 годишна възраст. Неблагоприятно екологично събитие като хранителен дефицит може да бъде особено вредно през чувствителни периоди, а именно епохи, когато мозъкът е по-уязвим към фактори на околната среда (Cusick and Georgieff, 2016). Обширен преглед на ролята на ключовите хранителни вещества в неврокогнитивното развитие е извън обхвата на този раздел, поради което ще ограничим дискусията до пред- и постнатално излагане на хранителни вещества, които са специално свързани с когнитивното развитие в ранна детска възраст. Те включват, но не се ограничават до желязо, йод, цинк, витамини като фолиева киселина и омега-3 мастни киселини. Разбираемо е, че повечето проучвания за интервенции в областта на храненето се фокусират върху дефицитни популации, резултатите от които може да не се преведат пряко в здрави популации (Saint and Frick, 2015). Важно е да се отбележи, че добавянето на повечето хранителни вещества извън състоянието на достатъчност не дава допълнително неврологично предимство (Cusick and Georgieff, 2012).

Въпреки някои несъответствия, систематичните прегледи и метаанализите на проучванията за хранителни добавки в развиващите се страни показват, че (1) добавянето на многократни микроелементи по време на бременност влияе положително върху теглото при раждане на бебетата, височината и когнитивното развитие до 2-годишна възраст (Shrimpton et al., 2009) и (2) добавките с многократно хранене подобряват когнитивните показатели при деца на възраст между 5-15 години (Khor and Misra, 2012). Неотдавнашен систематичен преглед, който оценява ефекта от интервенциите в областта на микрохранването сред деца на възраст 4–18 години както в развиващите се, така и в развитите страни, подкрепя тези констатации. Добавките с микроелементи подобряват ефективността на тестовете за интелигентност на течности, особено сред онези, които са имали дефицит на желязо или йод в началото. Ефектите върху други когнитивни области остават неясни (Лам и Лоулис, в пресата).

Редица други хранителни добавки са изследвани във връзка със запазването на когнитивната функция при възрастните хора. Положителни ефекти върху когнитивните показатели са докладвани за фолиева киселина (Durga et al., 2007), фолиева киселина плюс витамин B12 (Walker et al., 2012), какао флаванол (Brickman et al., 2014; Mastroiacovo et al., 2015 ) и гинко билоба (Ong Lai Teik et al., 2016), за да назовем само няколко. Ползите от хранителните добавки често са обект на сензационизъм в медиите, поради което е важно да се отбележи, че по-голямата част от това изследване изисква по-нататъшна работа и възпроизвеждане и че хранителните добавки не трябва да се използват като заместител на балансираното хранене. Всъщност има малко доказателства, че мултивитаминните и мултиминералните добавки подобряват когнитивните способности при нормално възрастни възрастни (напр. McNeill et al., 2007). Не можем обаче да изключим възможността за положителни ефекти при тези с по-висок риск от хранителен дефицит.

Кратка бележка за изследванията върху животни: животинските модели са от ключово значение за повишаване на знанията за ефектите на хранителните вещества върху мозъчната функция. Диетичните фактори могат да повлияят на мозъчните процеси, като контролират невротрансмитерните пътища, синаптичното предаване, мембранната течливост и пътищата за трансдукция на сигнала. В допълнение, чревните хормони, които се произвеждат от мозъка или които могат да проникнат в мозъка, също могат да повлияят на когнитивните способности (за преглед вж. Gómez-Pinilla, 2008). Въпреки че много изследвания за храненето на животни са подкрепени от изследвания, включващи хора, това не винаги е така. Ресвератролът, полифенол в червеното грозде, горските плодове и фъстъците, запазва когнитивната функция при застаряващите мишки (Oomen et al., 2009), но тези открития не са подкрепени в проучване при хора (Kennedy et al., 2010). Това може частично да се дължи на факта, че е трудно да се разграничат ефектите на специфични хранителни вещества върху мозъчната функция в човешката диета. По-специално, взаимодействията между и между микроелементи и макроелементи са слабо разбрани. Въпреки това има обещаващи доказателства, че комбинираното действие на специфични диети и упражнения може да активира молекулярни системи, които участват в синаптичната пластичност (Gómez-Pinilla, 2008).