Принадлежност

  • 1 От отделите по човешка генетика и педиатрия, Университета Макгил и сайта на детската болница в Монреал на Изследователския институт на здравния център на Университета Макгил, Монреал, Квебек, Канада (KEC, LGM, NL, LD, QW и RR); Програма за развитие на биологията и рака, Институт по детско здраве, Университетски колеж Лондон, Лондон, Обединеното кралство (K-YL и NDEG); отдел по хранителни науки и геномика, Университет Корнел, Итака, Ню Йорк (OVM и MAC); и Департамент по математика и статистика, Университет Макгил, Монреал, Квебек, Канада (AB).
  • PMID: 25733650
  • PMCID: PMC4340065
  • DOI: 10.3945/ajcn.114.086603
Безплатна статия от PMC

Автори

Принадлежност

  • 1 От отделите по човешка генетика и педиатрия, Университета Макгил и сайта на детската болница в Монреал на Изследователския институт на здравния център на Университета Макгил, Монреал, Квебек, Канада (KEC, LGM, NL, LD, QW и RR); Програма за развитие на биологията и рака, Институт за детско здраве, Университетски колеж Лондон, Лондон, Великобритания (K-YL и NDEG); отдел по хранителни науки и геномика, Университет Корнел, Итака, Ню Йорк (OVM и MAC); и Департамент по математика и статистика, Университет Макгил, Монреал, Квебек, Канада (AB).

Резюме

Заден план: Преобладава повишената консумация на фолиева киселина, което води до опасения за негативни последици. Ефектите на фолиевата киселина върху черния дроб, основният орган за метаболизма на фолатите, са до голяма степен неизвестни. Метилентетрахидрофолат редуктазата (MTHFR) осигурява метилни донори за реакции на синтез и метилиране на S-аденозилметионин (SAM).

фолиева

Обективен: Целта ни беше да изследваме влиянието на високия прием на фолиева киселина върху чернодробните заболявания и метаболизма на метила.

Дизайн: Допълнена с фолиева киселина диета (FASD, 10 пъти по-висока от препоръчаната) и контролна диета са хранени с мъжки мишки Mthfr (+/+) и Mthfr (+/-) в продължение на 6 месеца за оценка на взаимодействията между гените и хранителните вещества. Бяха изследвани чернодробна патология, метаболити на фолиева киселина и холин и експресия на гени в фолатни и липидни пътища.

Резултати: Теглото на черния дроб и далака е по-високо и хематологичните профили са променени при мишки, хранени с FASD. Хистологията на черния дроб разкрива необичайно големи, дегенериращи клетки при FASD Mthfr (+/-) мишки, в съответствие с неалкохолна мастна чернодробна болест. Високата фолиева киселина инхибира активността на MTHFR in vitro и протеинът MTHFR е намален при мишки, хранени с FASD. Съотношенията на 5-метилтетрахидрофолат, SAM и SAM/S-аденозилхомоцистеин са по-ниски при FASD и Mthfr (+/-) черен дроб. Метаболитите на холин, включително фосфатидилхолин, бяха намалени поради генотипа и/или диетата в опит да се възстанови способността за метилиране чрез холин/бетаин-зависим синтез на SAM. Промените в експресията в гените на едновъглеродния и липидния метаболизъм са особено значими при FASD Mthfr (+/-) мишки. Последните промени, които включват по-висок ядреностеролен регулаторен елемент-свързващ протеин 1, по-висока Srepb2 пратена РНК (mRNA), по-ниска mRNA на рецептора на фарнезоид X (Nr1h4) и по-ниска mRNA на Cyp7a1, биха довели до по-голяма липогенеза и намален холестеролен катаболизъм в жлъчката.

Заключения: Предполагаме, че високата консумация на фолиева киселина намалява протеина MTHFR и нивата на активност, създавайки дефицит на псевдо-MTHFR. Този дефицит води до дегенерация на хепатоцитите, което предполага 2-хитов механизъм, при който мутантните хепатоцити не могат да поемат липидните нарушения и променената цялост на мембраната, произтичащи от промени във фосфолипидния/липидния метаболизъм. Тези предварителни констатации могат да имат клинични последици за лица, консумиращи високи дози фолиева киселина, особено тези, които са с MTHFR дефицит.

Ключови думи: метаболизъм на холин; фолиева киселина; метаболизъм на липидите; черен дроб; метилентетрахидрофолат редуктаза.