Луиз Аас Нилсен

a Клиника за детско затлъстяване, Катедра по педиатрия, Университетска болница в Копенхаген Holbæk, Holbæk, Дания

затлъстяването

Тена Руест Хаармарк Нилсен

a Клиника за детско затлъстяване, Катедра по педиатрия, Университетска болница в Копенхаген Holbæk, Holbæk, Дания

b Център за основни метаболитни изследвания на Фондация Novo Nordisk, Секция по метаболитна генетика, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания

Йенс-Кристиан Холм

a Клиника за детско затлъстяване, Катедра по педиатрия, Университетска болница в Копенхаген Holbæk, Holbæk, Дания

b Център за основни метаболитни изследвания на Фондация Novo Nordisk, Секция по метаболитна генетика, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания

c Университет в Копенхаген, Факултет по здравеопазване и медицински науки, Копенхаген, Дания

Резюме

Въведение

Детското затлъстяване нараства с тревожни темпове през последните десетилетия. Понастоящем Световната здравна организация (СЗО) изчислява, че 42 милиона деца на възраст под 5 години са със затлъстяване [1]. Това развитие предизвиква голямо безпокойство, въпреки че последните проучвания показват, че степента на разпространение е достигнала плато [2,3].

Затлъстяването е свързано с голямо разнообразие от соматични и психосоциални съпътстващи заболявания, включително тежки метаболитни и сърдечно-съдови усложнения, които обикновено са свързани със зряла възраст. Задвижвано до голяма степен от инсулинова резистентност, затлъстяването патофизиологично индуцира метаболитно разстройство при повечето затлъстели деца, причинявайки дислипидемия при 27% от затлъстелите деца [4], хипертония до 50% [5], стеатоза при 31% [6] и нарушен метаболизъм на глюкозата в 17% [7]. При относителната липса на ефективна профилактика и интервенция, затлъстелите деца и юноши увеличават риска от развитие на захарен диабет тип 2 (T2DM) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), включително коронарна болест на сърцето, в зряла възраст - състояния, свързани с преждевременна смърт [8, 9,10,11].

Етиологията на детското затлъстяване може частично да се припише на специфични известни и неизвестни генетични варианти и глобален дрейф към обезогенен начин на живот, характеризиращ се със заседнало поведение и калоричен прием на храна. Като цяло етиологията изглежда е взаимодействие между генетичните и екологичните фактори. По този начин семейството около детето има важен принос, тъй като те споделят гени, поведение и среда. Това явление е известно като фамилна предразположеност. Целта на тази статия е да направи преглед на актуалната литература за фамилната предразположеност и нейната връзка с детското затлъстяване, която е достъпна в базата данни PubMed.

Фамилна предразположеност

Какво е фамилна предразположеност?

Фамилното предразположение включва как появата на специфично разстройство при свързани с кръв членове на семейството предразполага пациента към същите или подобни разстройства. Броят на засегнатите членове на семейството може да представлява до каква степен съществува риск даден индивид да развие предразположени към семейството разстройства. В областта на кардиологията фамилното предразположение е добре дефинирано обозначение, наричано „фамилна анамнеза“, а фамилната анамнеза за ССЗ е предложена като независим рисков фактор за ССЗ [12].

Като се има предвид, че педиатричните пациенти споделят гени и обикновено околната среда с членовете на семейството си, фамилното предразположение може, както е описано в поведенческата генетика, да действа като заместителна мярка на сложното взаимодействие между генетични и екологични фактори [13,14]. Както за изследователите, така и за клиницистите този подход може да бъде от полза в борбата срещу детското затлъстяване; отчасти защото подкрепя съвременните познания относно етиологията на детското затлъстяване и отчасти защото фамилната предразположеност потенциално може да се използва като инструмент за прогнозиране на резултатите от лечението.

Взаимодействие между генетиката и околната среда при затлъстяването

При изследването на затлъстяването се наблюдава вариация на придобиване и натрупване на мазнини сред популациите [15]. За да се разбере този механизъм, са разработени проучвания за оценка на наследствеността на затлъстяването, т.е. пропорцията на вариацията на фенотипа, която може да се обясни с генетични фактори. Понастоящем е доказано, че 97 генетични локуса са свързани с ИТМ, което е относително неточна мярка за затлъстяване, а 188 локуса са идентифицирани като свързани с фенотипове, свързани със затлъстяването [16.] Въпреки това, размерът на ефекта на индивида локусите като цяло са малки и не предлагат никакво пряко обяснение нито на разпространението, нито на степента на затлъстяване [16].

Измерване на фамилна предразположеност

За да се разбере взаимодействието между генетичните и екологичните фактори, е необходим метод за измерване на тази сложност. Семейните предразположения могат да функционират като заместителна мярка на комбинирания генетично-екологичен продукт, но този метод е изправен пред големи предизвикателства по отношение на методите за измерване. Като цяло семейното предразположение представлява част от значителна медицинска история, в която клиницистът очертава появата на наследствени заболявания, както и на по-често срещаните заболявания като рак, захарен диабет и ССЗ. В обхвата на детското затлъстяване трябва да се помисли кои фамилни предразположения са от значение. Независимо от факта, че затлъстяването е декларирано само като болест в САЩ [30], затлъстяването представлява ключова фамилна предразположеност, която често се взема предвид поради общоприетото схващане, че затлъстяването протича в семейства. Освен това фамилните предразположения към ССЗ и T2DM са важни в контекста на затлъстяването, тъй като и двете състояния показват метаболитно нарушено състояние при пациентите, което често се свързва с обезогенен начин на живот и развитие на затлъстяване.

По аналогия с голямото разнообразие от семейни съзвездия трябва да се има предвид вниманието към размера на семейството и възрастта на членовете на семейството, тъй като размерът и възрастта на семейството като объркващи фактори могат да допринесат за променливостта. Възрастта на членовете на семейството е важна поради по-продължителното излагане на обезогенната среда и/или увеличената проникваща способност на жизнения цикъл и по този начин по-голямата статистическа вероятност за развитие на предразполагащите заболявания с течение на времето. Размерът на семейството е също толкова важен поради факта, че се очаква много членове на семейството да увеличат вероятността от възникващи заболявания в семейството.

Друго предизвикателство е как да се вземе предвид семейната история. Някои изследвания използват категоричен подход с положителна или отрицателна фамилна анамнеза [48,49,50]. Други проучвания отчитат дали единият или и двамата родители допринасят [51], докато други са въвели система за оценяване, при която роднини от първа степен допринасят с по-висок резултат от роднини от втора степен [52]. Като цяло медицинският термин фамилна предразположеност се нуждае от точна дефиниция кои и колко членове на семейството са засегнати, за да представлява предразположение, което може да зависи от наследяването и проникването на конкретното състояние.

Фамилна предразположеност към затлъстяване

Въпреки че фамилната предразположеност предстои да бъде определена, някои проучвания са изследвали как семейното затлъстяване, като предразполагащ фактор, влияе върху затлъстяването и свързаните със затлъстяването усложнения при деца. По-голямата част от идентифицираната литература свързва ИТМ на родителите и наднорменото тегло/затлъстяването с ИТМ или риска от затлъстяване при тяхното потомство, както в детска, така и в зряла възраст.

Влиянието на фамилна предразположеност към затлъстяване изглежда особено важно при развитието на затлъстяване през ранното детство. В проучвания на деца със затлъстяване и наднормено тегло, които най-често се обръщат към деца на възраст под 10 години, родителският ИТМ или наднорменото тегло/затлъстяването е свързано с ИТМ или риска от наднормено тегло и затлъстяване при децата и е доказано, че важен предиктор за затлъстяването в зряла възраст [23,31,32,53,54,55,56]. Освен това, проучването на британската кохортна група от 1958 г. (n = 16 794, поколение n = 2 908) показва, че повишеният риск от наднормено тегло и затлъстяване при потомството е свързан с повишен ИТМ на родителите и висок ръст на ИТМ на родителите по време на детството и в зряла възраст [57].

По същия начин бабите и дядовците с наднормено тегло са свързани с ИТМ и повишени нива на разпространение на затлъстяването при деца, както зависими, така и независими от ИТМ на родителите [35,36]. Също така, при потомството на пациенти с бариатрична хирургия, делът на затлъстяването сред биологичните деца/внуци е значително по-голям, отколкото при небиологичните деца/внуци, които споделят околната среда, но не и генетиката [37].

Различно влияние на състоянието на теглото на майката и бащата върху потомството е наблюдавано в проучвания, които свързват ИТМ на родителите с ИТМ и други мерки за затлъстяване на децата/юношите. При юноши рискът от наднормено тегло/затлъстяване е свързан с ИТМ на родителите, но връзката се различава при майките и бащите; високият ИТМ на бащата увеличава риска от наднормено тегло/затлъстяване както при момчетата, така и при момичетата, докато високият ИТМ на майката намалява риска от затлъстяване сред момичетата [58]. За разлика от това, по-силно влияние на майчиното затлъстяване и състоянието/промяната на теглото върху детето е установено в малко надлъжно проучване (n = 197) на 5-7-годишни момичета [51], както и в други проучвания, които включват индийски и индийски деца от Пима [59,60,61]. Най-големият риск от наднормено тегло/затлъстяване в детска възраст обаче се наблюдава при деца от семейства, в които и двамата родители са с наднормено тегло или затлъстяване [32,53,59,62].

В обобщение, фамилната предразположеност към затлъстяване има най-голямо влияние върху ИТМ при деца на възраст под 10 години. По-голямата част от литературата разследва родителите и е установено, че най-голям принос има наднорменото тегло/затлъстяването при майките или и двамата родители. Освен това се вижда корелация със състоянието на теглото на дядото, което допълнително подчертава генетичния принос.

Фамилно предразположение към сърдечно-съдови заболявания

Проследяването на рисковите фактори за ССЗ от детството до зряла възраст е добре известно [63,64]. Фактът, че рисковите фактори за ССЗ могат да бъдат идентифицирани в ранен живот, накара Американската сърдечна асоциация да издаде ръководство за предотвратяване на ССЗ в детството [65]. Но как положителната фамилна анамнеза за ССЗ, проявяваща се като хипертония, дислипидемия, T2DM и тромбоемболични събития, влияе върху развитието на затлъстяване при потомството?

Изследванията на италиански деца свързват фамилна предразположеност към ССЗ (хипертония, T2DM, дислипидемия и тромбоемболични събития) с увеличена дебелина на кожната гънка (съотношение субскапулар/трицепс) [55] и по-високо съотношение между талията и височината. Освен това положителната фамилна анамнеза за ССЗ е свързана с по-висок ИТМ при потомството, като най-висок ИТМ е открит при деца на родители, страдащи от преждевременно ССЗ [48].

В проучването на сърцето на Bogalusa (n = 8,276), потомството на родители с хипертония и диабет е било по-наднормено тегло и съответно затлъстяване, измерено като тегло и дебелина на кожната гънка, независимо от възрастта [66]. Освен това, това проучване свързва родителския инфаркт с по-голяма степен на наднормено тегло при пубертетни деца [66,67].

Изследванията, фокусирани върху фамилни предразположения към T2DM, са оскъдни. Освен проучване на смесена група азиатски индийски юноши, което пряко свързва фамилния T2DM с мерки за затлъстяване [41], по-голямата част от проучванията показват само тенденция към такава асоциация. В тези проучвания предразположените деца показват най-висок дял наднормено тегло и затлъстяване. Освен това е показано предразположение към родителския диабет и гестационния диабет при латиноамерикански деца [45] и по отношение на родителския и дядовия T2DM както от майчина, така и от бащина страна при индиански деца и възрастни с наднормено тегло и с наднормено тегло [39,68]. Изглежда въздействието върху затлъстяването е по-голямо, ако са засегнати и двамата родители [42,68]. Освен това възрастните с нормален глюкозен толеранс и T2DM при роднини от първа степен (с майчинство) показват по-висок ИТМ и WHR [69].

Въпреки че фокусът на настоящия преглед е върху фамилната предразположеност към детско затлъстяване, е уместно да се разгледат фамилните предразположения към рискови фактори за ССЗ и ССЗ при потомството, тъй като те често се определят като усложнения, свързани със затлъстяването. Тези рискови фактори включват повишаване на диастолното и систоличното кръвно налягане, които са особено свързани със семейната хипертония [52,66,70], както и промени в липидите [41,42,44,68,69,70,71,72 ] и метаболизма на глюкозата [38,41,42,46,68,69], който често се свързва с фамилна T2DM и дислипидемия. В скорошно проучване на напречното сечение от Bogalusa Heart Study детството на родителите, а не ИТМ на възрастните, кръвното налягане и LDL холестерола, се оказаха силен предиктор за съответните рискови фактори за ССЗ на техните деца [73]. Като цяло тези открития предполагат генетична агрегация на рисковите фактори за ССЗ при родители и потомство, но влиянието на фамилната предразположеност към хипертония, T2DM, дислипидемия и тромбоемболични събития върху затлъстяването при деца трябва да бъде изяснено допълнително.

Фамилни предразположения в лечението на детското затлъстяване

Дискусия

Настоящият преглед предлага фамилното предразположение да бъде взаимодействието между генетични и екологични фактори, но приложимостта в клинична и/или изследователска обстановка в момента е ограничена от липсата на изчерпателна и последователна дефиниция. Подобна дефиниция трябва да очертае броя на включените поколения, дали небиологичните членове на семейството трябва да бъдат включени като влияещи върху околната среда и дали човек трябва да коригира размера на семейството и възрастта на членовете на семейството. Освен това трябва да се определи броят на случаите в семейството, които представляват предразположение и най-реалистичното и идеално измерване на семейното предразположение.

Тъй като знанията относно семейните предразположения при детското затлъстяване са ограничени, измерването на семейното предразположение трябва да бъде запазено за биологични членове на семейството, включително роднини от втора степен, за да се оптимизира сигурността на данните. Освен това, поне един случай, оптимално в повече от едно поколение, трябва да бъде идентифициран в семейството, за да се класифицира като фамилна предразположеност. Що се отнася до измерването, самоотчитането е полезен инструмент за клиницистите, но в научните изследвания би било за предпочитане информацията да бъде проверена от медицински записи, регистри или обективни измервания, за да се сведе до минимум пристрастието при припомнянето, пренебрегването и невежеството на фамилни заболявания.

Заключение

В тази статия разгледахме термина „фамилна предразположеност“, неговата приложимост и ограничения и най-важното как семейните предразположения към затлъстяване и свързаните със затлъстяването усложнения влияят върху развитието и лечението на детското затлъстяване. Обобщавайки резултатите, фамилната предразположеност към затлъстяване и свързаните със затлъстяването усложнения и неговото въздействие върху затлъстяването при децата е важен маркер на сложното взаимодействие между генетични и екологични фактори, което потенциално може да служи като превантивен и предсказващ маркер в борбата срещу детско затлъстяване. За да се постигне всеобхватна и реалистична дефиниция на фамилна предразположеност, която е от полза както за клиницистите, така и за изследователите, са необходими проучвания върху деца със затлъстяване и членове на техните семейства до роднини от втора степен, които съчетават самоотчитане, обективно измерване на адипозността и валидиране в медицински карти и регистри.

Декларация за оповестяване

Всички автори не декларират конфликт на интереси