Алесандро Мантовани, Джовани Таргер

Принос: (I) Концепция и дизайн: Всички автори; (II) Административна подкрепа: Всички автори; (III) Предоставяне на учебни материали или пациенти: Всички автори; (IV) Събиране и събиране на данни: Всички автори; (V) Анализ и интерпретация на данни: Всички автори; (VI) Писане на ръкопис: Всички автори; (VII) Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори.

Ключови думи: Диабет; рак; хепатоцелуларен карцином (HCC); безалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD)

Подадено на 27 март 2017 г. Прието за публикуване на 10 април 2017 г.

Въведение

Френският хирург Теодор Туфие вероятно е първият, който предположи съществуването на връзка на захарен диабет тип 2 (T2DM) с риск от рак през втората половина на XIX век (1,2). Той отбеляза, че пациентите с установен T2DM са изложени на по-голям риск от някои видове рак, отколкото тези без диабет (1,2). Следователно той формулира следните ключови въпроси: (I) може ли диабетът да повлияе на честотата на рака? (II) може ли диабетът да повлияе на естествената история на рака? и (III) може ли ракът да повлияе на естествената история на диабета? (1,2).

Предвид рязкото нарастване на глобалната честота на T2DM, NAFLD и HCC, следователно не е изненадващо, че в клиничната практика диабетолозите често трябва да управляват диабета при пациенти, които се лекуват за HCC и от онколози/гастроентеролози се налага все повече да планират лечение на рак пациенти със съществуващ диабет. Следователно е много важно диабетолозите, онколозите, гастроентеролозите, но също и общопрактикуващите лекари да са наясно със силната връзка между T2DM и риска от инцидент на HCC.

В този клиничен преглед ще разгледаме доказателствата за връзка между T2DM, NAFLD и HCC от епидемиологична и патофизиологична гледна точка. Освен това ще обсъдим накратко и потенциалния ефект на някои хипогликемични агенти върху риска от HCC.

Епидемиологични проучвания, свързващи T2DM с риска от рак

Епидемиологични проучвания, свързващи T2DM с риска от HCC

хепатоцелуларен

Епидемиологични проучвания, свързващи NAFLD с риск от HCC

През последните години става все по-ясно, че NAFLD е силно свързана с повишен риск от инцидент HCC. Например в американско кохортно проучване на 4 406 случая на HCC, проследявано в продължение на приблизително 6 години, Sanyal et al. съобщава, че най-честият рисков фактор за HCC е NAFLD, последван от T2DM и HCV хронична инфекция (46). Почти идентични открития са открити в по-малко проучване, показващо, че NAFLD е най-често срещаната етиология за HCC, като по този начин изпреварва хроничния вирусен хепатит и алкохолното чернодробно заболяване (47).

Като се има предвид, че NAFLD се счита за „чернодробна проява“ на метаболитен синдром, не е изненадващо, че няколко епидемиологични проучвания също съобщават за силна връзка между други характеристики на метаболитния синдром, като наднормено тегло или затлъстяване, и риска от развитие на HCC. През последното десетилетие някои големи метаанализи документират, че лица с наднормено тегло или затлъстяване са имали 50% до 85% повишен риск от инцидент HCC в сравнение с лица без наднормено тегло (61-63). По същия начин в голямо последващо проучване, включващо близо 360 000 лица от Проспективното проучване на рака и храненето, Schlesinger et al. съобщава за силна и положителна връзка между коремното затлъстяване и честотата на HCC за среден период на проследяване от 8,6 години (64).

Путативни биологични механизми, свързващи T2DM и NAFLD с риск от HCC

Точните патофизиологични механизми, свързващи T2DM, NAFLD и HCC, не са напълно изяснени. Въпреки това, въпреки че патофизиологията, подкрепяща тези асоциации, не е напълно ясна, разбирането на HCC патофизиологията в този контекст се подобри през последните години.

Фигура 1 схематично обобщава предполагаемите патофизиологични механизми, които могат да свържат T2DM, NAFLD и HCC.

Добре известно е, че T2DM и NAFLD са силно свързани с повишена чернодробна/периферна инсулинова резистентност, липотоксичност, повишен оксидативен стрес и хронично нискостепенно възпалително състояние. Например, когато се развие инсулинова резистентност и липотоксичност, има повишено освобождаване на множество провъзпалителни цитокини (напр. С-реактивен протеин, интерлевкин-1, интерлевкин-6, тумор некротизиращ фактор-алфа, туморен растежен фактор-бета), вазоактивни фактори и прооксидантни молекули в кръвния поток (13,14,19,65). Няколко проучвания показват, че всички тези фактори могат да допринесат за развитието на HCC чрез насърчаване на чернодробния клетъчен растеж/пролиферация и чрез инхибиране на клетъчната апоптоза (65-71). В допълнение, в присъствието на инсулинова резистентност, концентрациите на инсулин в кръвта се повишават, което води до повишено производство на подобен на инсулин растежен фактор-1 (IGF-1), т.е. инхибират клетъчната апоптоза в черния дроб. Хиперинсулинемията също така стимулира инсулиновия рецепторен субстрат-1 (IRS-1), който играе ключова роля в активирането на някои вътреклетъчни цитокинови сигнални пътища, замесени в чернодробната канцерогенеза (65,72).

Както T2DM, така и NAFLD са свързани с повишен оксидативен стрес и освобождаване на реактивни кислородни видове (ROS) (64,70,72). Експериментални проучвания съобщават, че когато хепатоцитите са стеатотични, те могат да произвеждат ROS (65,73-76). Известно е, че повишената ROS и оксидативният стрес могат да насърчат развитието на много видове рак, включително HCC (65,71,73-76). В действителност, ROS може да доведе до цитотоксичност, увреждане на ДНК, както и активиране и потискане на множество гени, които са потенциално замесени в клетъчната пролиферация и растеж (напр. C-Jun амино терминална киназа 1 [c-JNK], p53, D-циклин, c-Fos, c-RAS и c-Myc), като по този начин допълнително насърчава чернодробната канцерогенеза (65,71,73-76). В допълнение, увеличеното производство на ROS може да се дължи на митохондриална дисфункция (т.е. структурни митохондриални лезии, намалена активност на ензимите на дихателната верига и анормално митохондриално бета-окисление) (65,71,73-76). Интересното е, че много експериментални проучвания съобщават, че T2DM и NAFLD са свързани с наличието на митохондриална дисфункция, което води до повишено производство на ROS (65,71,73-76). За актуализиран преглед на молекулярните механизми на индуцирана от NAFLD хепатокарциногенеза заинтересованите читатели са насочени към Zoller et al. (14).

Наскоро натрупващите се данни също показват, че измененията на чревната микробиота могат да играят роля в патогенезата на T2DM, затлъстяването и NAFLD (77-80). За отбелязване е, че сега има някои доказателства, които предполагат, че променената чревна микробиота може да бъде замесена и в чернодробната канцерогенеза (77-80). Предполагаемите патофизиологични процеси, които свързват промененото развитие на чревната микробиота и HCC, са сложни, но те могат да включват аномалии в Toll Like Receptors (TLR), повишени нива на чревни бактериални метаболити, повишени нива на вторични жлъчни киселини с последващо развитие на чревна дисбиоза (77- 80). По отношение на чревната дисбиоза, например, в скорошно проучване за контрол на случая, включващо 150 пациенти с HCC (105 с ранен HCC и 45 с напреднал HCC) и 131 контролни лица, Ren et al. съобщава, че променената чревна микробиота (характеризираща се с намаляване на Bacteroidetes и увеличаване на протеобактерии и фузобактерии) е свързана с по-напреднала HCC (81). Вероятно е да се предположи, че промените в чревната микробиота могат да насърчат увеличеното производство на множество фиброзни, възпалителни и ракови медиатори за растеж от чернодробните звездни клетки (77-80).

Епидемиологични проучвания, свързващи употребата на някои лекарства за понижаване на глюкозата с риска от HCC

Въпреки това е важно също така да се подчертае, че други наблюдателни изследвания са дали противоречиви резултати. В ретроспективно кохортно проучване на близо 96 000 лица с T2DM, които започват да приемат метформин или други перорални понижаващи глюкозата агенти в рамките на 12 месеца от диагнозата, Tsilidis et al. показа, че потребителите на сулфонилурейни продукти или метформин имат сходни нива на честота на общ рак в продължение на 5 години проследяване (98). Подобни резултати бяха открити и когато анализът беше ограничен до честотата на различни видове рак, като HCC, колоректален рак, рак на простатата, белите дробове и гърдата (98). Интересното е, че в post-hoc анализ на проучванията ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) и RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Results and Regulation of Glycaemia in Diabetes), Home et al. показа, че честотата на раковите заболявания не позволява да се подкрепят доказателствата, че употребата на метформин предоставя специална защита срещу риск от рак в сравнение с розиглитазон (99). В допълнение, други проучвания не подкрепят заключението, че метформин може да намали честотата на раковите заболявания сред пациенти с установен T2DM (100-102).

Като цяло все още има несигурност относно това дали хипогликемичните лекарства, използвани за лечение на диабет, могат или да увеличат, или да намалят риска от инцидент на HCC, или дори да повлияят на прогнозата за рак. Повечето наблюдателни проучвания предполагат, че употребата на метформин може да има някакви химиопрофилактични ефекти срещу HCC, а също така съществува биологично правдоподобен механизъм (това лекарство активира АМР-активирана протеин киназа (AMPK) и инхибира PI3K/AKT/mTOR сигналния път, който е важен за регулиране на клетъчния цикъл) (1,14,96). За разлика от това не е сигурно дали наблюдаваното свързано с инсулин повишаване на риска от HCC е свързано с токсичност, свързана с лекарството, или просто отразява повишения риск от HCC при пациенти с по-тежък диабет. Необходими са допълнителни по-големи рандомизирани клинични проучвания, за да се потвърди възможният химиопротективен ефект на метформин върху риска от HCC и да се намерят нови метаболитни подходи за профилактика и лечение на HCC при лица с T2DM.

Заключения

Честотата на HCC бързо нараства в световен мащаб и това вероятно е свързано с нарастващата честота на T2DM, NAFLD и метаболитен синдром. Понастоящем има сериозни доказателства за връзка между развитието на T2DM и HCC. Патофизиологията, лежаща в основата на развитието на HCC в този контекст, е сложна и е вероятно да включва NAFLD (особено NASH с различни количества чернодробна фиброза), повишена чернодробна/периферна инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, повишени провъзпалителни медиатори, оксидативен стрес, активиране на JNK-1, повишена активност на IGF-1, променена чревна микробиота и имуномодулация. По-доброто разбиране на основната патофизиология обаче може да помогне за бъдещото развитие на рационални, целенасочени лечения за пациенти с HCC и T2DM.

В клиничната практика от клиницистите все повече се изисква да управляват и лекуват пациенти както с T2DM, така и с HCC. Въпреки че все още има важни пропуски в нашите знания, използването на метформин може да бъде свързано с по-ниска честота на HCC. Към днешна дата проучванията, докладващи за ефекта на лекарствата за понижаване на глюкозата, различни от метформин, върху прогнозата на HCC са едновременно оскъдни и трудни за интерпретация поради сложността на фармакотерапията за T2DM и многото източници на пристрастия, които тази сложност може да генерира. Необходими са допълнителни изследвания за изясняване на променливите, които допринасят за сложността на връзките между T2DM, хипергликемия, лечение на диабет и риск от HCC.

Като се има предвид, че клиницистите все по-често срещат пациенти със съвместно съществуващи T2DM и HCC, желателно е следващите рандомизирани клинични проучвания на нови кандидати за лекарства в онкологията да не изключват хората с T2DM, за да се разберат по-добре патофизиологичните механизми, свързващи T2DM и HCC, и да се осигурят нови лекарства за профилактика и лечение на HCC при тези пациенти.

Благодарности

G Targher се подпомага отчасти от безвъзмездни средства от Университетското медицинско училище във Верона, Верона, Италия.

Бележка под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.