1 Катедра по вътрешни болести, SUNY Upstate Medical University, Veterans Affairs Medical Center, Сиракуза, NY 13210, САЩ

роля

2 Катедра по вътрешни болести и физиология, Университет на Мисури-Колумбия, Колумбия, MO 65212, САЩ

3 Катедра по медицина, Отделение по кардиология, SUNY Upstate Medical University, стая 6142, 750 East Adams Street, Сиракуза, NY 13210, САЩ

Резюме

Лептинът е 16-kDa-пептиден хормон, който се синтезира и секретира предимно от мастната тъкан. Едно от основните действия на този хормон е контролът на енергийния баланс чрез свързване с рецепторите в хипоталамуса, което води до намаляване на приема на храна и повишаване на температурата и енергийните разходи. В допълнение, все повече доказателства показват, че лептинът, както чрез преки, така и чрез непреки механизми, може да играе важна роля в сърдечно-съдовата и бъбречната регулация. Докато значението на ендогенния лептин се нуждае от допълнително изясняване, изглежда, че функционира като фактор, регулиращ налягането и обема при здравословни условия. Въпреки това, при необичайни ситуации, характеризиращи се с хронична хиперлептинемия, като затлъстяване, тя може да функционира патофизиологично за развитието на хипертония и евентуално и за директни бъбречни, съдови и сърдечни увреждания.

1. Въведение

Разпространението на затлъстяването сред възрастното население на Съединените щати се е увеличило значително през последните три десетилетия, допринасяйки за повишената честота на диабет, хипертония и сърдечни заболявания [1–3]. Всъщност епидемиологичните проучвания показват, че 65–75% от риска от хипертония се дължи на наднорменото тегло [4, 5]. Напоследък една нова и най-обещаваща област на изследване на затлъстяването и хипертонията, която свързва тези две патологични състояния, е ендокринологията на мастната тъкан. Сега е очевидно, че мастната тъкан е плодовит орган, който секретира няколко имуномодулатори и биоактивни молекули [3, 6]. От тези различни фактори лептинът се очертава като важен хормон със значителни плейотропни действия върху няколко органични системи [7, 8].

Първото описано основно действие на лептина е върху хипоталамуса за контролиране на телесното тегло и отлагането на мазнини чрез неговите ефекти върху инхибирането на апетита, както и стимулиране на скоростта на метаболизма и термогенезата [9, 10]. Все повече доказателства предполагат, че биологията на лептина се разпростира върху други органи, включително бъбреците, сърцето, симпатиковата нервна система и системната васкулатура, области, в които може да има видни ефекти [7, 8, 11–14].

2. Рецептори за лептин: Локализация и функция

Лептиновият рецептор (LR), продукт на lepr гена, е член на разширеното семейство от цитокинови рецептори от клас I, имащ поне шест варианта на сплайсинг LR (a-f) [15–19]. Значителна експресия на lepr гена се проявява в белия дроб и адипоцитите, докато в бъбреците се появяват само умерени нива, като относително по-ниски нива се демонстрират в други тъкани като сърцето, мозъка, далака, черния дроб и мускулите [20]. Въпреки че извънклетъчният домейн на лептиновия рецептор и вариантът на късо срастване (LRa) са открити в много периферни тъкани, вариантът на дълъг сплайс (LRb) се изразява в по-малко системи от органи, включително надбъбречната жлеза, бъбреците и сърцето [20]. Този вариант на дълги сплайсинг води до активиране на Janus кинази (семейство тирозин кинази) за насърчаване на транскрипцията чрез активиране на STAT-3 (сигнална трансдукция и активатор на транскрипция) и PI3K (фосфоинозитол-3 киназа) и инхибиране на AMPK ( AMP-активирана протеин киназа) [15–20]. LRa и LRb могат също да стимулират MAPK (митоген активирана протеин киназа), която може да участва в индуцирането на хипертрофия [21]. И накрая, SOCS-3 (потискане на цитокиновия сигнализиращ протеин) и PTB1b (протеин тирозин фосфатаза 1b) са идентифицирани като отрицателни регулатори на лептиновата сигнализация [15–19].

3. Лептин, симпатикова нервна система и регулирането на артериалното кръвно налягане

Понастоящем е добре установено, че лептинът може да активира симпатиковата нервна система както чрез локални периферни действия, така и чрез централно медиирани ефекти върху хипоталамуса [22]. Изследвания с директна инфузия на лептин в мозъчните вентрикули на нормални плъхове показват бавно нарастване на средното артериално налягане (MAP) от приблизително 10% [13]. Освен това, неотдавнашни изследвания показват, че сигналът за лептин в nucleus tracti solitarii увеличава бъбречния симпатиков поток при нормални плъхове, но не и при затлъстели плъхове Zucker, което показва, че непокътнатите лептинови рецептори са от съществено значение за този вазоактивен отговор [22]. В съгласие с тези концепции, проучвания при хора предполагат, че генетично медиираният лептинов дефицит е свързан не само с болестно затлъстяване, но и с нарушение на активността на симпатиковата нервна система и постурална хипотония при хомозиготни деца и възрастни [23].

4. Хронична хиперлептинемия, лептинова резистентност и хипертония

При хронични хиперлептинемични състояния, като затлъстяване, потенциалният неутрален ефект на лептина върху периферното съдово съпротивление може вече да не е налице. По-рано е демонстрирано, че моделът на затлъстели мишки agouti жълт е устойчив на действието на ситост на лептина, но не и на ефектите на лептина върху симпатиковата нервна система [31, 32], въпреки че тази стимулация може да бъде отслабена с прогресията на затлъстяването [ 33]. От тези констатации концепцията за „селективна лептинова резистентност”Като механизъм за развитие на хипертония при затлъстяване се появи [31, 32]. Точните фактори, които стоят зад тази селективност, тепърва ще бъдат напълно дефинирани [32, 34], но могат да включват промени в сигналния път на SOCS3 или фосфорилиране на серинов остатък на IRS-1 (инсулинов рецепторен субстрат-1) [30, 35, 36].

И накрая, допълнителен потенциален механизъм, участващ в регулацията на кръвното налягане на лептина, включва системата на меланокортин [44]. Последните изследвания показват, че острите действия на лептина за повишаване на бъбречната симпатикова активност се премахват при мишки с дефицит на Melanocortin 4 (MC4R-) (-/-), което предполага, че MC4R може да медиира симпато-възбуждащите действия на лептина [45]. За тази цел Greenfield et al. демонстрира по-ниско разпространение на хипертония при затлъстели пациенти с мутация на загуба на функция в гена MC4R в сравнение с контролите със затлъстяване с непокътнат ген, което отново предполага меланокортинергично сигнализиране при контрола на системната хемодинамика [46].

5. Лептин и регулирането на баланса на обем на натрий

Предишни проучвания показват, че рецепторът за лептин LRb е локализиран в бъбречната медула [20, 47], което предполага функционална роля на този хормон в бъбречната биология. През последните 5–10 години многобройни проучвания показват, че острото приложение на синтетичен лептин при плъхове води до значително повишаване на екскрецията на натрий и вода в урината [14, 47–49].

Значението на NO в директната модулация на индуцирана от лептин екскреция на натрий е изследвано при плъхове, хронично третирани с L-NAME, за да инхибират производството на NO [53]. Лекуваните с L-NAME плъхове не успяват да доведат до значителна натриуреза. Въпреки това, имаше два до трикратно повишаване на екскрецията на натрий, индуцирана от лептин с възстановяване на NO чрез натриев нитропрусид [53], което показва, че NO може да играе важна роля за медииране или модулиране на тубуларните натриуретични ефекти на лептина. Тези наблюдения се подкрепят от проучванията на Beltowski et al., [52] които показват, че лептинът води до зависещо от времето и дозата намаление на бъбречната медуларна Na-K-ATPase, което отчасти може да бъде регулирано от NO [53, 54 ]. Beltowski et al., [52] също съобщават, че при индуцирани от диета затлъстели плъхове индуцираната от лептин стимулация на NO в плазмата, намаляване на бъбречната Na-K-ATPase и натриурезата са значително нарушени.

Механизмите за бъбречна резистентност към лептин при затлъстяване и хипертония не са напълно дефинирани, но могат да включват регулиране на рецептора надолу [12, 51], пострецепторни сигнални промени [12, 16, 17], прекомерно разграждане на NO, причинено от оксидативен стрес [55], или повишено активиране на еферентната бъбречна симпатикова нервна система, водещо до антинатриуреза [49]. Всъщност проучвания, които [49] са изследвали тази последна хипотеза, използвайки животински модел на бъбречна денервация, показват, че бъбречната еферентна симпатикова нервна система е важен механизъм за противорегулиране, възпрепятстващ индуцираната от лептин екскреция на натрий при хипертония, а може би и по време на затлъстяване, което се характеризира по подобен начин с повишен симпатиков нервен тонус [2, 7].

Значението на ендогенния лептин като отделен регулаторен хормон на натриев обем е изследвано при нормални плъхове на Sprague Dawley, които са били в състояние на леко разширение на натрий/обем [56]. Екскрецията на натрий в урината и обемът са значително намалени с приблизително 20-25% след блокада на лептин с поликлонално антитяло, което показва важна физиологична роля на този хормон в ежедневния бъбречен контрол на солевия и водния баланс. Значението на лептина като регулатор на натрия и обема се подкрепя допълнително от неотдавнашни проучвания [56, 57], които демонстрират, че експресията на лептин в мастната тъкан е пряко пропорционална на натриевия хранителен прием, отговор, който може да се очаква за механизмите, регулиращи натриевия баланс.

По този начин наличната информация до момента предполага, че нетният ефект на лептина върху бъбречния метаболизъм на натрия и в крайна сметка системната хемодинамика може да отразява както директни натриуретични, така и индиректни антинатриуретични действия. Отзивчивостта към лептин на невронни, бъбречни и други места, които регулират натриурезата и съдовата резистентност, може да се различава при различни физиологични и патофизиологични условия, а това от своя страна ще бъде определящо за общата величина на индуцирания от лептин натрий, вода и хемодинамика баланс.

6. Лептин и хронична бъбречна недостатъчност

Ролята на лептин в бъбречната физиология и патофизиология е сложна. Както беше обсъдено по-рано, лептинът може да играе важна роля в регулирането на баланса на натрий и вода в нормални ситуации. Въпреки това, в условия на хронична хиперлептинемия, хормонът е свързан с бъбречни структурни промени, които конкретно са свързани със затлъстяването [58]. Елегантни изследвания на Wolf и сътр. [59] са установили, че в гломерулните ендотелни клетки лептинът може да стимулира клетъчната пролиферация, експресия на TGF-β1 и тип IV синтез на колаген, водещ до фиброза. Всъщност, хроничната инфузия на лептин при нормални плъхове насърчава развитието на гломерулосклероза и протеинурия [59]. Интересно е, че подобни бъбречни аномалии са установени при мишки с хронична диета с високо съдържание на мазнини и метаболитен синдром [60], който се характеризира с продължително повишаване на циркулиращия лептин [61].

Неподходящо повишаване на серумните нива на лептин е доказано при пациенти с хронично бъбречно заболяване [62–64]. Произходът и значението на хиперлептинемията при тези пациенти не са напълно дефинирани, но е важно да се подчертае, че подчертаното повишаване на лептина не е пропорционално на затлъстяването и продължава след корекция за индекса на телесна маса [65]. Тъй като бъбрекът участва в клирънса на лептин, повишените му нива при бъбречна недостатъчност се дължат предимно на намалена бъбречна филтрация и метаболизъм [62, 66]. Остава да се определи дали повишената скорост на производство на лептин също допринася за високите серумни нива на лептин при бъбречна недостатъчност.

Изглежда, че нивата на лептин са по-високи при пациенти, получаващи перитонеална диализа (PD) в сравнение с хемодиализа (HD) [67]. Причините за това явление са многофакторни. Вероятно повишената телесна мастна маса при пациенти с PD допринася за увеличаване на серумния лептин [67]. Вероятно обаче участват и други фактори. Например, непрекъснатото натоварване с глюкоза при PD води до хронична хиперинсулинемия, което е важна констатация, като се има предвид, че инсулинът регулира експресията на ген на lepr [63]. В тази връзка представлява интерес, че дори по-високи нива на лептин се наблюдават при пациенти с бъбречна недостатъчност с повишени нива на инсулин в сравнение с пациенти с ниски нива на инсулин [63, 68].

Патофизиологичното значение на хиперлептинемията при бъбречна недостатъчност не е напълно изяснено. Високите нива на лептин са свързани със загуба на тегло при пациенти на диализа [65, 69–71] и поради това се предполага, че хиперлептинемията може да бъде фактор, допринасящ за индуцирана от уреми кахексия [64, 69–74]. Други предложени действия при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, които включват индуцирано от лептин намаляване на еритропоезата [75, 76], насърчаване на бъбречната остеодистрофия [77, 78] и хронично възпаление [63, 78, 79].

7. Лептин и сърцето

Сега е добре известно, че ролята на лептина в енергийната хомеостаза се простира върху сърдечния метаболизъм. Ефектите на лептина, медииран от LRb рецептора, включват намаляване на инсулиновата сигнализация с повишено липидно окисление и следователно инхибиране на анаболните пътища [80]. Подобно на бъбреците, хроничната хиперлептинемия може да бъде косвено важна за развитието на сърдечно заболяване чрез симпатикова активация, пресорни ефекти, засилване на тромбоцитната агрегация, нарушение на фибринолизата, както и проангиогенни действия [12, 35, 81, 82] и системно възпаление чрез индуцирана от лептин експресия на С-реактивен протеин [83, 84].

Освен това, въпреки че все още е спорен, лептинът може да участва в патогенезата на хипертрофия на миоцитите и сърдечна дисфункция [85–87] чрез директни ефекти. Всъщност, лептинът може да се размножава, диференцира и функционално да активира хемопоетични и ембрионални клетки, за да стимулира растежа на миоцитите [88–90]. Освен това при плъхове с миокарден инфаркт е доказано, че сърдечната хипертрофия е отслабена с блокадата на лептиновите рецептори [91]. Сред предложените механизми на индуцирана от лептин хипертрофия са стимулирането на ендотелин-1, ангиотензин II [92] и реактивни кислородни видове [93]. Допълнителни проучвания при плъхове с миокарден инфаркт също показват, че продължителното продължително приложение на лептин насърчава развитието на ексцентрична сърдечна хипертрофия [94].

За разлика от тези изследвания, проучвания при мишки с дефицит на лептин (ob/ob) с [94, 95] или без миокарден инфаркт [96] предполагат, че лептинът може да упражнява защитни сърдечни ефекти с обръщане на изходната хипертрофия на миоцитите по време на добавянето на лептин [96 ]. Също така, Tajmir et al. [97] показват, че лептинът може да активира ERK 1/2 (извънклетъчна сигнално-регулирана киназа) и фосфоинозитол-3 киназа-зависими сигнални пътища в кардиомиоцитите, за да насърчи физиологичното възстановяване на миокарда. Понастоящем причините за очевидните несъответстващи ефекти на лептина върху растежа на миоцитите са неясни, но могат да бъдат свързани с различни експериментални условия, включително променливия отговор на лептина при новородени в сравнение с възрастни клетки [82–97].

В допълнение към потенциалните си действия върху растежа на миокардните клетки, е доказано, че лептинът оказва пряк отрицателен инотропен ефект върху вентрикуларните миоцити на възрастни плъхове [98]. Предложените механизми включват активиране на окисляването на мастните киселини, водещо до намалено съдържание на триглицериди или променена функция на аденилат циклаза [96, 99]. Алтернативно, Nickola et al. [98] съобщават, че лептинът може необичайно да увеличи експресията на азотен оксид в сърдечните миоцити, насърчавайки оксидативен стрес и депресирана сърдечна функция. Подобно на противоречието, свързано със сърдечната хипертрофия, по-скорошни проучвания при ob/ob мишки [95] или плъхове [94] с инфаркт на миокарда предполагат, че лептинът може да отслаби неблагоприятното сърдечно ремоделиране чрез намаляване на апоптозата [95], което може да се подобри вляво вентрикуларна контрактилна функция и поне отчасти увеличава оцеляването [94–96].

Значението на тези проучвания при хора е неясно. Въпреки че има доказателства, които предполагат пряка връзка между хиперлептинемията на затлъстяването със сърдечна хипертрофия [96, 100] и вероятно сърдечна недостатъчност [101], това не са последователни констатации [8, 11]. Допълнителен инвитро и in vivo са необходими проучвания, за да се дефинират и характеризират потенциалните полезни или вредни ефекти на лептина в сърдечната физиология и патофизиология.

8. Резюме и заключения

Добре установено е, че сърдечно-съдовите и бъбречните функции изискват активиране на множество неврохормонални механизми, предназначени да поддържат хомеостазата. Хормонът лептин има множество действия, които могат да бъдат важни не само за енергийния метаболизъм, но и за физиологичната и патофизиологичната сърдечно-съдова и бъбречна регулация (Фигура 1). Потенциално забележими са неговите ефекти върху бъбречната екскреция на натрий, NO, активирането на симпатиковата нервна система и съдовия тонус. Взаимодействието между съдосвиващите, съдоразширяващите и натриуретичните ефекти на лептина, за да помогне за постигане на хомеостаза на обем и налягане в нормални условия, може да бъде нарушено по време на хронична хиперлептинемия и този ефект може да допринесе за хипертония и възможна сърдечна и бъбречна дисфункция. По-нататъшни изследвания очакват допълнителната характеристика както на преките, така и на косвените механизми на действие на лептина, включително неговата връзка с други важни хормонални системи за регулиране на обем-натрий, както в здравословното състояние, така и в болестните състояния, особено затлъстяването и свързаните с него съпътстващи заболявания.