Отдел по детска ендокринология, Университет Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

Училище по медицина, Университет Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

Отдел по детска ендокринология, Университет Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

Отдел по детска ендокринология, Университет Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

Училище по медицина, Университет Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

Отдел по детска ендокринология, Университет Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

Финансиращи агенции:: Това проучване е подкрепено от номера на наградата на CTSA KL2TR000446 и UL1TR00445 от Националния център за напредък в транслационните науки и от гранта на NIH K23DK101689 от Националния институт по диабет, храносмилателни и бъбречни заболявания (AHS). Допълнителна подкрепа беше предоставена от Програмата за развитие на учените от Вандербилт (AHS). Проучваното лекарство се предоставя от изследовател, иницииран от AstraZeneca (AHS). Анализите бяха извършени от VUMC Hormone Assay and Analytical Services Core, което се поддържа от грантовете на NIH DK059637 и DK020593. Съдържанието на този ръкопис е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на NIH.

Оповестяване:: AHS служи на консултативен съвет за затлъстяване, свързан с хипоталамусно нараняване, за Zafgen, Inc. Другите автори не обявиха конфликт на интереси.

Принос на автора:: AHS проектира и проведе проучването, анализира данните и написа ръкописа. JPL проектира проучването и прегледа ръкописа. MSB анализира данните за актиграфията и прегледа ръкописа.

Регистрация на клинично изпитване:: ClinicalTrials.gov идентификатор NCT01484873.

Резюме

Обективен

Хипоталамусното затлъстяване (HO) е често усложнение на хипоталамусните тумори и липсват ефективни терапии. Целта на това пилотно проучване е да изследва промените в телесното тегло преди и по време на лечението с екзенатид.

Методи

Това беше проспективно, отворено, 52-седмично пилотно проучване на екзенатид (10 mcg b.i.d.) при възрастни с HO. Десет пациенти се записаха, а осем завършиха проучването. Мерките за изследване включват индиректна калориметрия, телесен състав, хранене на блок маса, изземване на диета, актиграфия и хормонални анализи.

Резултати

Участниците са имали затлъстяване с изходно тегло 137,2 ± 37,6 kg. Терапията с екзенатид се понася добре. Промяната в теглото при терапия с екзенатид не е била значителна (-1,4 ± 4,3 kg [95% CI -4,9 до 2,2], P = 0,40), но шест от осем завършили са загубили тегло (-6,2 до -0,2 kg). Участниците съобщават за значително по-нисък прием при изземване на храна по време на лечението в сравнение с изходното ниво (7837,8 ± 2796,6 срещу 6258,4 ± 1970,7 kJ [95% CI -2915,8 до -242,6], P = 0,027), но няма промяна в приема по време на хранене на блок маса.

Заключения

Не се наблюдава значителна загуба на тегло при пациенти с HO, лекувани с екзенатид, но 75% от завършилите имат стабилно или намаляващо тегло. Необходими са допълнителни проучвания за оценка на ефикасността на загуба на тегло при пациенти с HO.

Въведение

Хипоталамусното затлъстяване (HO) се среща при до 60% от пациентите с тумори в хипоталамусната област, най-често краниофарингиоми. Въпреки отличната обща преживяемост, пациентите с краниофарингиом имат пет пъти по-висока обща смъртност и три пъти по-голяма сърдечно-съдова смъртност от общата популация (1). Оцелелите, които развиват затлъстяване, имат по-голяма заболеваемост и смъртност от оцелелите с нормално тегло (2) .

HO се характеризира с намален енергиен разход, инсулинова резистентност и резистентност към лептин, въпреки че увеличеният енергиен прием не е постоянна констатация (3-7). Лечението на HO е ограничено и успешната профилактика и лечение са жизненоважни за намаляване на свързаната заболеваемост и смъртност. Екзенатид (Byetta®) е GLP ‐ 1 рецепторен агонист (GLP1RA), одобрен за лечение на диабет тип 2 (T2D). GLP1RA подобряват инсулиновата чувствителност, забавят изпразването на стомаха и увеличават ситостта, което води до средна трайна загуба на тегло от 4,4 kg (8). GLP1RA може също да увеличи енергийните разходи (9-11). Има случаи на успешна загуба на тегло след лечение с GLP1RA при пациенти с HO, но няма проспективни пилотни проучвания (12-14). Целта на това клинично изпитване е да изследва промените в телесното тегло преди и по време на лечението с екзенатид.

Методи

Участници

Участниците са на възраст 18-40 години с анамнеза за хипоталамусна лезия> 6 месеца след лечение и ИТМ> 30 kg/m 2. Всички проучвания са одобрени от Институционалния съвет за преглед на университета Вандербилт. Информирано съгласие беше получено от всички участници преди записването. Подробна информация за записване е включена в поддържащата информация.

Експериментална процедура

Изчерпателна оценка е настъпила през седмици 0-2 (изходно ниво) и седмици 50-52 (по време на лечението). След 2-седмична изходна оценка участниците получават екзенатид подкожно два пъти дневно в продължение на 50 седмици. Екзенатид се започва с 5 mcg/доза и се увеличава до 10 mcg/доза след 8 седмици (проучвателна седмица 10), освен ако пациентът не е имал постоянно гадене/повръщане. Мониторингови посещения настъпиха през учебната седмица 6, 10, 14, 22, 30 и 38. Подробни процедури за изследване са включени в подкрепящата информация.

Статистически анализ

Непрекъснатите променливи бяха изразени като средна стойност ± SD. Първичната крайна точка е промяна в телесното тегло във времето, оценена по сдвоени т тест. Статистическият анализ беше извършен с помощта на SPSS версия 22.

За това пилотно проучване беше изчислено, че седем субекта биха били достатъчни, за да постигнат 80% мощност, за да открият разлика в промяната в теглото от 5,7 kg, предполагайки стандартно отклонение от 4,5 kg. Въз основа на предишни проучвания с екзенатид, ние предположихме 30% отпадане и набрахме 10 субекта.

Резултати

Записване и нежелани събития

Десет субекта, включени в проучването. Всички пациенти са били на лечение за панхипопитуитаризъм (≥2 хормонални дефицита). Базовите характеристики са подробно описани в таблица 1.

Възраст (години) 27,5 ± 7,8
Състезание (% бяло) 100
Женски пол) 70
ИТМ (kg/m 2) 47,5 ± 10,8
Телесни мазнини (%) 50,6 ± 5,3
Хемоглобин A1C (%) 5,4 ± 0,5
HOMA 5,94 ± 3,55
БЪРЗИ 0,30 ± 0,24
Хипоталамусно увреждане Краниофарингиом (н = 6)
Астроцитом (н = 1)
Други тумори на хипофизата/хипоталамуса (н = 3)
Години от диагностицирането 11 ± 9,5
Начало на детството (%) 60
Недостиг на хормони Централен хипотиреоидизъм (н = 10)
Дефицит на гонадотропин (н = 9)
Дефицит на хормон на растежа (н = 5)
Безвкусен диабет (н = 7)
Надбъбречна недостатъчност (н = 7)
  • Резултатите са представени като средна стойност ± SD. Всички пациенти са били на стабилно лечение за недостиг на хормони, с изключение на един пациент с нелекуван дефицит на растежен хормон. Оценката на хомеостазния модел на инсулинова резистентност (HOMA) беше изчислена с помощта на формулата инсулин (mU/L) × глюкоза (mg/dL)/405 (18). Инсулиновата чувствителност се изчислява чрез изчисляване на съотношението глюкоза на гладно чрез количествен индекс за проверка на съпротивлението на инсулина (QUICKI = 1/[log инсулин (mU/L) + log глюкоза (mg/dL)]).

Най-честите нежелани събития са гадене/повръщане (7/10 субекта), болки в ставите (3/10 субекти) и реакции на мястото на инжектиране (3/10 субекти). Един пациент не се увеличи до дозата от 10 mcg и впоследствие се оттегли. Изследването на върнатите писалки показа 60% с висока адхезия (> 75% употреба на лекарства) и 24% с умерена адхезия (50-75% употреба на лекарства). Съответствието с лекарствата не корелира със загуба на тегло.

Двама субекти се оттеглиха на 14-22 седмици. Един 18-годишен пациент от мъжки пол (изходно тегло 149,8 кг) се оттегли поради повишена раздразнителност и промени в настроението. Симптомите се подобряват след прекратяване на лечението. Една 18-годишна пациентка (изходно тегло 115,3 кг) се оттегли поради камъни в бъбреците (саморазрешаваща се без намеса).

Базова линия срещу терапия с екзенатид

Тегло

Пациентите са имали болестно затлъстяване (138,3 ± 41,5 kg, диапазон 79,4-225,5 kg). Пациентите, лекувани с екзенатид, са загубили средно -1,4 ± 4,3 kg ([95% CI -4,9 до 2,2], P = 0,40, н = 8). Пиковата загуба на тегло е била на 22-та седмица (-3,0 kg ± 5,8, диапазон -13,2 до 3,8 kg). Шест пациенти са загубили средно 3,3 kg (диапазон от -6,2 до -0,2 kg), еквивалентно на 2,4% от телесното им тегло (диапазон от -4,6% до -0,1%). Двамата пациенти, които се оттеглиха, наддадоха 1,7 и 2,5 кг за 1 година след записването. Моделите на промяна на теглото във времето са изобразени на Фигура 1. Данните за състава на тялото са представени в Таблица за поддържаща информация 1.

ефектите

Промяна в теглото спрямо изходното ниво при осемте пациенти, лекувани с екзенатид (черни, плътни маркери и линии) и двамата пациенти, които се оттеглят от проучването след 14 седмица (сиви, отворени маркери и линии).

Прием на храна

При 24-часово изземване на храна, водено от диетолози, участниците съобщават за значително по-нисък енергиен прием по време на лечението с екзенатид в сравнение с изходното ниво (7837,8 ± 2796,6 срещу 6258,4 ± 1970,7 kJ [95% CI -2915,8 до -242,6], P = 0,027). Промяната в приема на свободно живееща енергия е силно свързана с промяната в теглото (R 2 = 0,70, P = 0,009). И шестте пациенти, загубили тегло, са намалили приема на храна (-2276,3 ± 1111,4 kJ) спрямо увеличение от 509,4 ± 301,8 kJ при двамата пациенти, които са наддали. Консумацията на храна на шведска маса не се променя при лечение (Таблица 2). Пропорциите на макроелементите са последователни и са в съответствие с диетичните препоръки (15). Времето за изпразване на стомаха не се е променило значително при лечение.

Седмица 0 Седмица 50 P стойност
Вечеря (н = 8)
Общо kJ 4183,6 ± 1 054,4 4538,8 ± 1213,8 0,33
Въглехидрати (%) 54,8 ± 4,7 55,7 ± 3,7 0,55
Протеин (%) 18,1 ± 3,9 17,7 ± 3,3 0,67
Дебел (%) 27,0 ± 3,5 26,3 ± 1,8 0,58
Закуска (н = 6)
Общо kJ 3446,8 ± 1193,7 3515,4 ± 1207,5 0,87
Въглехидрати (%) 48,2 ± 5,6 50,9 ± 8,8 0,62
Протеин (%) 16,0 ± 1,8 15,1 ± 3,4 0,60
Дебел (%) 35,8 ± 4,2 34,0 ± 5,6 0,64
  • Храната съдържа 5651 kJ и консумираната енергия се определя с помощта на Nutrition Data System for Research (2011, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota). Резултатите са представени като средно ± SD и P стойностите бяха определени с помощта на сдвоени т тест.

Разход на енергия

Поради технически проблем, един пациент не е разполагал с данни за енергийния разход в покой (REE). REEmeasured (н = 7) не се е променило значително по време на лечение с екзенатид (-157,7 ± 657,3 kJ [95% CI -766,1 до 450,6], P = 0,40). Също така не е имало разлика в очаквания процент на REE (86,1 ± 12,2% срещу 85,4% ± 13,0%, P = 0,51).

Участниците носеха акселерометри средно 11,3 валидни дни за 2-седмичен период. Светлинната активност представлява 22,4 ± 4,4% (изходно ниво) и 23,3 ± 5,2% (лечение) от времето на износване на акселерометъра. Участниците прекарват 35,5 ± 40,8 минути/ден в умерена/енергична активност (изходно ниво) срещу 25,9 ± 10,9 минути/ден по време на терапия с екзенатид (P = 0,48). На изходно ниво четирима участници се срещнаха или надвишиха Насоки за физическа активност за американците от 2008 г. препоръка от 150 минути умерена активност на седмица (диапазон 74,6‐942 мин/седмица). По време на терапията с екзенатид, петима участници са изпълнили или надвишили тази препоръка (диапазон 65.0‐261.0 минути).

Анализи на хормони

Основните метаболитни параметри са изброени в Таблица 1. Няма значителна промяна в нито един метаболитен параметър с течение на времето. Промяната в метаболитните параметри не корелира със загуба на тегло. Нямаше съществена връзка между мастната маса и лептина и в двата момента.

Дискусия

Това е първото пилотно проучване за оценка на ефикасността на екзенатид като лечение за възрастни с HO. Участниците понасяли лекарството добре. Не наблюдавахме значителна загуба на тегло при пациенти с HO над 50 седмици лечение с екзенатид с 95% CI от -2,2 до 4,9 kg. Осем пациенти са завършили проучването, а шестима са имали стабилно или намаляващо тегло (-6,2 до -0,2 kg). Докато загубата на тегло е малка, нелекуваните пациенти продължават да наддават и измерената ни промяна в теглото може да е подценяване. Предишни доклади за случаи показват по-голяма от очакваната загуба на тегло от 12,6 ± 7,1 kg при 11 пациенти с HO, лекувани с GLP1RAs за ≥6 месеца (12-14). Всички пациенти с изключение на един са имали T2D, докато нашите участници са били лекувани от затлъстяване. Възможно е пациентите с диабет да имат по-добър отговор на ексенатид, или може да има пристрастност в публикацията, в литературата се съобщават само успешни случаи.

Смята се, че екзенатид причинява загуба на тегло чрез намаляване на приема на храна. Предложените механизми включват забавяне на изпразването на стомаха и стимулиране на GLP ‐ 1 рецепторите върху вагусните аферентни, мозъчните стволове и хипоталамуса (16). Въпреки че хипоталамусът експресира GLP-1 рецептори, той може да не играе критична роля в GLP-1 сигнализирането; следователно GLP1RA все още може да бъде ефикасен при настройката на HO. Например, модел на децеребрати плъхове показа, че обработката на каудалния мозъчен ствол може да бъде достатъчна, за да се запази медиирано от GLP ‐ 1 намаляване на приема на храна и забавено изпразване на стомаха (17). В нашето проучване, докато лечението с екзенатид не намалява енергийния прием по време на хранене на шведска маса, се наблюдава значително намаляване на консумацията на свободно живееща енергия, което корелира със загуба на тегло. Самоотчетът за намален прием на храна може да бъде маркер за отговор на екзенатид при тази популация.

Ограниченията на това пилотно проучване включват малкия размер на извадката и липсата на отделна контролна група. Нашите субекти бяха бели и повечето жени, което може да ограничи обобщеността. За да се направи по-ясна оценка на лекарствения ефект, ние не внедрихме никакви допълнителни промени в диетата или начина на живот по време на това пилотно проучване. Добавянето на такива интервенции може да подобри загубата на тегло с екзенатид и трябва да се има предвид при бъдещи проучвания. Придържането към медикаменти беше умерено и е възможно дългодействащият GLP1RA да има по-добра ефикасност. HO е хетерогенно разстройство и по-доброто разбиране на хипоталамусните увреждания на всеки пациент може да идентифицира пациенти с подобрена реакция на GLP1RA. По-голямата част от нашите пациенти са развили HO в детска възраст и дългогодишното затлъстяване може да е по-неподатливо на лечението.

В обобщение, наблюдавахме намаляване на енергийния прием, но не и значително намаляване на теглото при пациенти с HO, лекувани с екзенатид в продължение на 50 седмици. Това е за разлика от предишните доклади за случаи. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се оцени дали променливите дози на GLP1RA, ранното започване на лечението или стратификацията въз основа на локализацията на хипоталамусно увреждане могат да подобрят ефикасността при загуба на тегло при пациенти с HO.

Допълнителна поддържаща информация може да бъде намерена в онлайн версията на тази статия.

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.