Последният брой обобщих бързо развиващата се област на това, което сега се нарича ? митохондриална медицина ? [Luft, 1995]. Ние подчертахме критичното значение на нарушената митохондриална функция за развитието на болестта на Паркинсон, но засегнахме само потенциалното значение на митохондриите за синдроми на умора, липса на издръжливост, психологическа депресия, когнитивна дисфункция, мускулни дистрофии, имунно увреждане и сенилни синдроми.

ceri

Тъй като биологичните техники за измерване на митохондриалната функция стават все по-усъвършенствани от 70-те години насам, повече от сто болести са идентифицирани като имащи митохондриална основа [Luft, 1995]. Въпреки че тези явни митохондриални заболявания засягат само малък процент от нашето население, ние се чудим до каква степен фини ? субклинични ? митохондриалното увреждане може да бъде свързано с по-чести оплаквания. Откритите митохондриални заболявания само върхът на айсберга ли са на много по-голям и все още неидентифициран метаболитен дефицит?

Ефект на Браунинг?

За да разберем трудността при забелязването на митохондриално увреждане, бихме могли да се запитаме колко голям спад на мощността би бил необходим за изчерпване на ? ефект в крушка, за да бъде забележим? Ако седим тихо и четем книга при непрозрачна светлина и някой включи мощен уред като климатик, често забелязваме кратък ефект на затъмняване, тъй като внезапното електрическо натоварване източва енергия от системата. Но ако този ефект се случи за минути, бихме ли забелязали? Вероятно не. Нашите ученици постепенно ще се разширяват, за да пропускат повече светлина, тъй като осветлението намалява, и може да стане доста ниско, преди да забележим.

Когато [SWF] вляза в хола си, трудно ми е да разбера дали трипътната лампа е включена на 50, 100 или 150 вата ? особено ако влизам вътре, когато съм на ярка слънчева светлина или вечерен мрак. Може би Мога да различа между 50 и 150 вата, но това е относително огромна разлика в абсолютната употреба на енергия.

Така че въпросът остава: фините клетъчни енергийни дефицити, дължащи се на нарушена митохондриална функция, са често срещано явление или не? Възможно ли е тези дефицити да бъдат компонент на много от най-често срещаните заболявания? Ще започнем да изследваме този въпрос, като разгледаме основното производство на енергия и как то се регулира.

Производство на биологична енергия

По-голямата част (90%) от енергийните нужди на човешкото тяло се задоволяват от митохондриите окислително фосфорилиране [вижте предишния брой за подробно обяснение на този процес]. Окислителното фосфорилиране е високо рафинирана и ефективна система за производство на огромни количества енергия, необходими за поддържане на структурата и функцията на тялото и регулиране на телесната температура при топлокръвни животни. Окислителното фосфорилиране се извършва изцяло в митохондриите (малки клетъчни органели, които много наподобяват бактерии както по размер, така и по структура).

Цялостният процес се осъществява от два тясно свързани метаболитни процеса: цикъл на лимонена киселина, което е анаеробно (независимо от кислорода) и електронна транспортна верига, която е аеробна (зависима от кислорода) [виж Фигура 1 в SDN v5n2p2]. Извиква се общата консумация на кислород и генерирането на енергия дишане. Скоростта на дишане, измерена чрез производството на топлинна енергия, се нарича базална скорост на метаболизма (BMR). На невроендокринно ниво BMR се регулира от хормона на щитовидната жлеза.

Хормон на щитовидната жлеза

Когато нивата на тиреоидния хормон се повишат, тиреоидните рецептори в клетъчното ядро ​​увеличават ДНК транскрипцията, което увеличава синтеза на специфични митохондриални протеини [виж Фигура 1 вдясно]. Увеличеният синтез на тези митохондриални протеини нагоре регулира производството на енергия в митохондриите [Нелсън и др., 1995; Каденбах и др., 1995]. Намаляването на хормона на щитовидната жлеза спира синтеза на тези протеини и регулира надолу производството на енергия в митохондриите.

Калориметрия на цялото тяло

Кислородната зависимост на електронния транспорт ни дава начин да измерим цялостната активност на дихателната система. Чрез измерване на консумацията на кислород и генерирането на телесна топлина можем да определим количествено базалната скорост на метаболизма. Това се постига надеждно с калориметър за цялото тяло, запечатана прозрачна пластмасова кутия с термометри и кислородни сензори, вградени във въздушната циркулационна система. Използвайки калориметрия на цялото тяло, беше установено, че има свързано с възрастта намаляване на базалния метаболизъм с увеличаване на възрастта [вж. Фигура 2]. Предполага се, че базалният метаболизъм е биомаркер на стареенето [Hershey and Wang, 1980; Шок, 1981].

Двойно регулиране на митохондриите

Симбиотичната връзка между митохондриите и клетката е взаимно полезна. Клетката осигурява гориво, хранене и защитна среда за митохондриите, а митохондриите осигуряват енергия (АТФ и редуцираща мощност) за клетката. Тази симбиотична връзка също е свързана със зависимостта. Повечето клетки не могат да оцелеят или да поддържат нормалната си функция без енергията, произведена от митохондриите, а митохондриите не могат да оцелеят извън защитната среда на клетката.

В далечното минало симбиозата между митохондриите и клетките може да не е била толкова близка. Предполага се, че митохондриите някога са били независими бактериоподобни организми, които са били способни на самостоятелно съществуване. Дали са ? заразени ? клетките, които по-късно са дошли да обитават, или клетките, погълнали и абсорбирали прото-митохондриите, са неизвестни. Но можем да предположим, че първоначалната взаимозависимост вероятно е била лека и че е нараснала с времето.

Един от начините на нарастване на тази взаимозависимост е чрез трансфер на митохондриално наследство. От 60-те протеина, за които сега е известно, че са необходими за митохондриалната електронно-транспортна верига, всички освен 13 сега са кодирани чрез ядрена ДНК. Тези митохондриални протеини се синтезират от клетката, транспортират се в митохондриите и след това се подрязват и сглобяват в крайните си форми.

Тази подредба не само увеличава митохондриалната зависимост от клетката, но също така увеличава защитата на тези гени. Ядрената ДНК е далеч по-стабилна от митохондриалната ДНК (mtDNA). Ядрената ДНК има по-добра защита от свободните радикали, тя е свързана със структурни защитни протеини, наречени хистони, и има активни и здрави механизми за възстановяване. mtDNA е директно изложена на високия поток на свободните радикали в митохондрията, няма защитни хистони и има минимални механизми за възстановяване. В резултат на тези разлики mtDNA мутира повече от десет пъти по-бързо от ядрената ДНК.

Фактът, че някои митохондриални протеини се произвеждат от клетката, а други от митохондрията, осигурява дуалистичен механизъм както за външен (клетъчен), така и за вътрешен (митохондриален) контрол на митохондриалната функция. Докато специфичните механизми на митохондриална регулация все още са до голяма степен нехарактерни, темповете на изследвания в тази област са бързи. Вероятно ще има някои големи пробиви преди края на века.

Хипотиреоидизъм

Тъй като производството на енергия в митохондриите представлява по-голямата част от общото производство на енергия, функцията на митохондриите е необходим и съществен аспект на регулирането на основния метаболизъм. С други думи, или намаленият хормон на щитовидната жлеза, или митохондриалната дисфункция могат да намалят основния метаболизъм и да предизвикат симптомите на хипотиреоидизъм (студени ръце и крака, чувствителност към студено време, психологическа депресия, когнитивни затруднения, суха кожа, люспест скалп, чуплива коса, менструални проблеми, запек, намалено производство на HCl в стомаха и др.). Несвързаната с щитовидната жлеза митохондриална недостатъчност може лесно да обясни високата честота на хипотиреоидни симптоми при лица с иначе нормални нива на щитовидната жлеза. Може би значително количество субклиничен хипотиреоидизъм е наистина митохондриална недостатъчност.

Независимо от това, което се нарича, намаленото производство на митохондриална енергия намалява способността на клетката да функционира. В зависимост от засегнатите клетъчни популации това може да намали телесната температура, да понижи имунната функция, да наруши растежа, да намали възстановяването на ДНК, да наруши слуха, да отслаби мускулите, да намали синтеза на стероиди и невротрансмитери и да намали електрическия потенциал на нервната система. Това са всички фактори, които са свързани както с митохондриални заболявания, така и с хипотиреоидизъм.

Отслабване

Балансът между консумацията на енергия (консумирани калории) и енергийните разходи (изгорени калории) е важен фактор, влияещ върху телесното тегло и състава. Адекватността на митохондриалната функция е от съществено значение за поддържане на висока базална скорост на метаболизма и чиста телесна маса.

Производството на енергия в митохондриите зависи от въглехидратните и мастните горива. Въглехидрати (т.е., захарите) са основното гориво поради бързата му наличност. Мазнини (т.е., триглицеридите) са вторичното (резервно) гориво поради неговата годност за съхранение и високата калорийна плътност. Грам за грам, мазнината съдържа повече от два пъти енергията на въглехидратите.

Мазнините се мобилизират, когато въглехидратите са недостатъчни, за да задоволят нуждите на организма. Триглицеридите се отстраняват от съхранението и се транспортират през кръвния поток до клетките, където се разграждат до мастни киселини и глицерол. След това мастните киселини се транспортират в митохондриите чрез карнитин, където се нарязват на малки парченца чрез процес, наречен бета-окисление. Тези парчета (ацетат) се подават в цикъла на лимонената киселина за генериране на АТФ и NADH за зареждане на електронната транспортна верига.

Оптимизирането на митохондриалната функция за подобряване на производството на енергия може да зависи от използването както на въглехидратни, така и на изгарящи мазнини пътища. Знаем, че това зависи от критични хранителни вещества, които поддържат митохондриалната функция. В последния брой описахме ролите, които 1) карнитинът (и ALC) играе при транспорта на мастни киселини в митохондриите, 2) коензим Q играе в електронната транспортна верига, 3) липоевата киселина играе в цикъла на лимонената киселина, 4) NADH и FADH2 играят ролята на свързване на цикъла на лимонената киселина с електронната транспортна верига, и 5) Витамините от B-комплекс играят ролята на ко-ензими в много от тези процеси. Но има и биохимични/хранителни изисквания за производството на тиреоиден хормон, които също трябва да се имат предвид. Недостигът на тези хранителни вещества може директно да увреди производството на хормони на щитовидната жлеза и по този начин косвено да повлияе на митохондриалната функция.

Производство на микроелементи и тиреоиден хормон

Производството на тиреоиден хормон се осъществява в щитовидната жлеза. Това производство включва йодиране на тирозин, диетична аминокиселина. Йодирането е енергиен екстремен процес, който изглежда включва използването на силни окислителни условия и междинни продукти със свободни радикали. Този процес изисква не само йод, но и селен.

Дали това специално изискване за селен за щитовидната жлеза е за обща антиоксидантна защита срещу иначе опасен реактивен химичен вид или за основен коензим за йодиране, все още не е определено. Но чернодробен ензим, отговорен за дейодиране на Т4 в Т3 е определено като селеноензим [Arthur и др., 1991].

Екстремните обстоятелства на процеса на йодиране предполагат, че той може да зависи основно от митохондриалната (или микрозомалната?) Активност в щитовидната жлеза. Фактори, нарушаващи митохондриалната функция на системно ниво, могат също така да нарушат митохондриалната функция в самата щитовидна жлеза. Това предполага възможността за положителна обратна връзка, която може да влоши хипотиреоидизма, причинен от митохондриално увреждане.

Балансът между свободните радикали и антиоксидантите

От десетилетия се натрупват доказателства, че водородният пероксид е необходим за производството на тиреоиден хормон. Изглежда много вероятно водородният прекис да се активира йод за йодиране на тирозин. Въпреки че антиоксидантите са очевидно необходими за защита на клетките на щитовидната жлеза от вредните ефекти на оксидативния стрес на този процес, жизненоважно е те да не пречат на самия процес на йодиране. При достатъчно високи нива, някои антиоксиданти могат много добре да потушат ключовите йодиращи междинни продукти с свободни радикали и по този начин да инхибират производството на хормони на щитовидната жлеза, да намалят основния метаболизъм и да влошат загубата на тегло и/или да натрупат тегло. Ще обсъдим тази възможност по-подробно в следваща статия.

Препратки

Артър младши, Nicol F и Beckett GJ. Ролите на селена в метаболизма на хормоните на щитовидната жлеза. В: Микроелементи в човека и животните VII, Под редакцията на Берислав Момчилович. Сборник на седмия международен симпозиум по микроелементи в човека и животните, Институт за медицински изследвания, Университет в Загреб, 1991 г.

Hershey D и Уанг Х., Скала от нова ера за хората, Lexington Books, Lexington, 1980.

Каденбах Б, Barth J, Akgun R, Freund R, Linder D и Possekel S. Регулиране на генерирането на митохондриална енергия в здравето и болестите. Biochimica et Biophysica Acta 1271: 103-9, 1995.

Luft R. Развитието на митохондриалната медицина. Biochimica et Biophysica Acta 1271: 1-6, 1995.

Нелсън BD, LuciaKova K, Li R, Betina S. Ролята на тиреоидния хормон и разнообразието на промоторите в регулирането на ядрено кодирани митохондриални протеини. Biochimica et Biophysica Acta 1271: 85-91, 1995.

Шок NW. Индекси на функционалната възраст. В: Стареене: Предизвикателство пред науката и обществото, Том 1, Биология, Oxford University Press, Ню Йорк, 1981.