През 60-те години, откакто Vague (1) описва, че „андроиден“ модел на разпределение на мастната тъкан (AT) е свързан с диабет, атеросклероза, подагра и камъни в бъбреците, много от физиологичните механизми, лежащи в основата на тази връзка, са осветени. Към днешна дата по-голямата част от усилията са насочени към разбиране как натрупването на интраабдоминална мазнина, известна също като висцерална AT (ДДС), насърчава инсулиновата резистентност (IR). IR е често срещаният дефект, лежащ в основата на непоносимост към глюкоза, централно затлъстяване, дислипидемия и хипертония. Този фенотипичен клъстер, наречен метаболитен синдром, е свързан с удвояване на риска от сърдечно-съдови заболявания и петкратно повишен риск от диабет тип 2 (2).

долната

ДДС вероятно ще насърчи IR по няколко начина. Първоначално се смяташе, че увеличените адипоцити в ДДС насърчават чернодробната и в крайна сметка системна IR чрез увеличен поток на свободни мастни киселини (FFA) (3). Възможно е обаче да бъдат включени и други фактори, тъй като макар и потокът от ДМА от ДДС да се увеличава при затлъстяване, той не е основният определящ фактор за концентрациите на портативните FFA (4). При затлъстяване ДДС също може да допринесе за IR чрез промени в секретираните от него продукти (адипокини), както и провъзпалителни молекули като фактор на туморна некроза-α, интерлевкин-6 (IL-6), С-реактивен протеин (CRP) и моноцитен хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1) (5).

Независимо от ДДС, паралелни проучвания установяват, че гиноидният модел на разпределение на AT, характеризиращ се с по-големи количества подкожно AT (SAT) в долната част на тялото, е свързан с подобрен глюкозен толеранс и липиден профил и че този мастен модел може да предпази от сърдечно-съдови заболявания (6,7). Тези защитни ефекти често варират в зависимост от пола, но те са добре подкрепени от популационни проучвания, използващи проста антропометрия (8). Взети заедно, голямо количество изследвания показват, че ДДС и SAT от долната част на тялото оказват противоположно влияние върху риска от метаболитни заболявания при хората.

Как SAT на долната част на тялото предпазва от метаболитни заболявания? При жени със затлъстяване в долната част на тялото глутеалният SAT (GSAT) поема повече свързани с храненето мастни киселини, отколкото при жени със затлъстяване в горната част на тялото или при мъже (9). Смята се, че GSAT функционира като „метаболитна мивка“, защитавайки неадипозни тъкани от прекомерна експозиция на FFA и развитие на IR (10). Веднъж изолирани в GSAT, тези липиди са относително по-устойчиви на мобилизация, отколкото когато се съхраняват в други депа (11). В сравнение с ДДС и коремния SAT (ASAT), GSAT също произвежда по-големи количества палмитолеат, липидно-сигнална молекула, която подобрява действието на инсулина в черния дроб и скелетните мускули (12).

Много ключови проучвания върху GSAT са извършени от Фредрик Карпе, Кийт Фрейн и колеги от Оксфордския университет (прегледани в 13). В този брой на Диабет тези изследователи разширяват предишната си работа, като изучават връзките между регионалното затлъстяване (измерено чрез DEXA), IR (чрез HOMA-IR) и плазмените концентрации на гладно на инсулин, триглицериди, HDL холестерол и CRP. За отбелязване е, че новото проучване е проведено в извадка от 3 399 здрави възрастни (14). Когато се отчита цялостното затлъстяване, количеството GSAT както при мъжете, така и при жените е отрицателно свързано с инсулин на гладно, IR и дислипидемия. При мъжете GSAT е отрицателно свързан с концентрациите на CRP. Както в други проучвания (15), ASAT масата е положително корелирана както с IR, така и с дислипидемия.

За по-нататъшно изследване на защитните ефекти на GSAT беше извършен транскриптомен анализ в сдвоени проби от GSAT и ASAT, подход, който разкри значителни разлики в генната експресия в развитието, особено на гените на Homeobox (HOX). Най-диференцирано експресираните гени са HOXA5 (по-висок в ASAT) и дългият некодиращ RNA HOTAIR (по-висок в GSAT), за който е известно, че потиска транскрипцията на HOXD гени чрез хроматиново ремоделиране (16). Когато всички диференциално експресирани гени бяха групирани с помощта на генна онтология, четири комплекта гени бяха регулирани надолу в GSAT: два комплекта бяха свързани със специфично за последователността свързване на ДНК, единият беше свързан с морфогенезата, а последният беше свързан със спецификацията на модела.

Обезсмъртените преадипоцити, отглеждани и диференцирани в култура, поддържат присъщи свойства като репликация, адипогенеза и податливост към апоптоза, които се определят от тяхното депо на произход (17). В наскоро публикувания доклад Pinnick et al. (14) усъвършенства концепцията за специфична за депо транскрипционна „памет“, като идентифицира разлики в генната експресия между ASAT и GSAT (специфични за последователността ДНК свързващи гени като HOXA5, HOTAIR, IRX2, TBX5, HOXA6, HOXC11 и SHOX2), които продължават в адипоцити, диференцирани in vitro (фиг. 1). Изследването на промоторните области на два гена, TBX5 и HOTAIR, разкрива специфични за депо модели на ДНК метилиране, които са в съответствие с променената експресия. В адипоцитите, получени от ASAT, нокдаунът на TBX5 (който обикновено е по-силно изразен в ASAT, отколкото GSAT) намалява клетъчната пролиферация, съдържанието на липиди и експресията на зрели адипоцитни гени. По-доброто разбиране на тези специфични за депо фактори може да ни позволи да манипулираме регионалното затлъстяване и от своя страна да повлияем на риска на индивида от метаболитни заболявания, свързани със затлъстяването.

Специфичната за депо транскрипционна „памет“ допринася за противоположните ефекти на депота GSAT и ASAT върху метаболизма. Независимо от общата мастна маса, GSAT и ASAT масите показват противоположни връзки с инсулинемия на гладно, инсулинова резистентност и дислипидемия (глутеална, полезна; коремна, вредна). Pinnick et al. (14) идентифициране на специфични за депо подписи на генна експресия в редица гени за развитие (повишена експресия на HOTAIR, SHOX2 и HOXC11 в GSAT и HOXA5, IRX2, TBX5 и HOXA6 в ASAT), които се поддържат в преадипоцити, изолирани от тези депа и при зрели адипоцити, диференцирани in vitro. При затлъстяване се смята, че тези вътрешни разлики между депата позволяват на GSAT да устои на много от вредните промени в генната експресия (възпаление и хипометаболизъм), които се появяват при ASAT. Артериовенозните измервания от тези депа разкриха, че ASAT секретира повече от четири пъти повече възпалителния IL-6 от GSAT, въпреки съпоставимото производство на лептин и разпределението на размера на адипоцитите.

Пътищата, по които GSAT предоставя своите защитни ефекти, също са изследвани в настоящото проучване чрез корелация на генната експресия с отделните компоненти на метаболитния синдром. Както при GSAT, така и при ASAT, затлъстяването е свързано положително с възпалителна генна експресия, докато е отрицателно свързано с генерираща енергия генна експресия. Забележително е, че тези взаимоотношения са много по-силни при ASAT, което кара авторите да стигнат до заключението, че при затлъстяване GSAT може да устои на преминаването към проинфламаторно хипометаболно състояние. По същия начин, измерванията на артериовенозните разлики в концентрациите на цитокини в ASAT и GSAT показват, че въпреки сравнимите разпределение на размера на адипоцитите и производството на лептин, ASAT освобождава повече от четири пъти повече възпалителни IL-6 на грам тъкан и има тенденция да произвежда повече MCP-1. Различни AT-имунни клетки (макрофаги, Т-клетки, В-клетки) са замесени в патогенезата на IR и всички те могат да произведат IL-6. Профилирането на имунни клетки на ASAT и GSAT в това проучване може да е разкрило основния източник на IL-6 в ASAT. По-нататъшни проучвания със сигурност са оправдани.

Изследването на Pinnick et al. (14) добавя значително към нашето разбиране за това как разпределението на AT влияе върху метаболизма. Определянето как GSAT се противопоставя на метаболитна дисфункция при затлъстяване може да разкрие нови терапевтични цели за непоносимост към глюкоза, IR и дислипидемия. Например при индивиди с андроидно затлъстяване или частична липодистрофия, селективното разширяване на GSAT може да отклони липидите далеч от вредните AT складове, като щади черния дроб и скелетните мускули от липотоксичност. Тази идея напомня на хиперплазията при SAT, наблюдавана след лечение с тиазолидиндион (18) и при трансгенни ob/ob мишки, свръхекспресиращи адипонектин (19). По същия начин интраабдоминалната трансплантация на SAT, но не и ДДС, предотвратява възпаление, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини, и непоносимост към глюкоза при мишки (20). Следователно пренасочването на енергия към GSAT може да подобри метаболизма, евентуално да даде положителен смисъл на старата поговорка: „Миг на устните, живот на ханша.“

Информация за статия

Благодарности. Авторът благодари на Аманда Брандън, Пол Лий и Ребека Стюарт (Институт Гарван) за техните конструктивни коментари по ръкописа.

Финансиране. М.М.С. се подкрепя от безвъзмездна финансова помощ от Националния съвет за здравни и медицински изследвания на Австралия (APP1031769).

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.