Ли-Пен Ян

1 Катедра по неврология, Трета болница в Пекинския университет, Пекин 100191, Китай

странична

2 Неврологично отделение, болница Пекин Цинхуа Чанггунг, Пекин 102218, Китай

Донг-Шенг Вентилатор

1 Катедра по неврология, Трета болница в Пекинския университет, Пекин 100191, Китай

ВЪВЕДЕНИЕ

Амиотрофичната странична склероза (ALS) се характеризира с прогресивна дегенерация на горните и долните двигателни неврони. Типични клинични характеристики на ALS са парализа на крайниците, мускулна атрофия, дисфагия, дизартрия, задух и дихателна недостатъчност. Приблизително 90% от случаите на ALS са класифицирани като спорадични ALS, останалите 10% са класифицирани като фамилни. [1,2] Изследователите са установили, че оцеляването на пациентите с ALS е свързано с няколко фактора, включително клиничен фенотип, възраст в началото, пол, ранно наличие на дихателна недостатъчност и лечение с рилузол. Наскоро открихме, че съществува потенциална линейна връзка в ALS между серумния лактат и двигателното влошаване и че по-бавната скорост на елиминиране на лактата може да бъде свързана с по-бързо прогресиране на заболяването. [3] В допълнение, няколко проучвания съобщават, че хранителният статус е тясно свързан с времето за оцеляване на пациентите с ALS и съществува U-образна връзка между индекса на телесна маса (BMI) и смъртността на пациентите. [1,4] Основната причина за недохранването (ИТМ ≤18,5 kg/m²) при пациенти с АЛС представлява дисбаланс между приема и консумацията, а някои симптоми, като дисфагия, могат да доведат до недостатъчен енергиен прием. По-важното е, че последните проучвания показват, че пациентите с АЛС са в състояние на хиперметаболизъм. [5,6]

H ИПЕРМЕТАБОЛИЗЪМ В МИОТРОФНА ЛЕТЕРАЛНА КЛЕРОЗА

Трудно е да се обясни връзката между хиперметаболизма и ALS, но е установено при мутантни Cu Zn-супероксиддисмутаза (SOD1) трансгенни мишки, както и при пациенти с ALS. Разходът на енергия в покой (REE) е една от причините за увеличеното потребление на ALS. [6] Dupuis et al. [7] установи, че мишките SOD1 G86R и SOD1 G93A са увеличили REE в сравнение с контролните мишки. Desport и сътр. [8] установи, че REE значително се увеличава средно с 14% при 168 пациенти с ALS в сравнение с изчислената стойност, а 62,3% от пациентите с ALS се считат за хиперметаболитни. Bouteloup и сътр. [5] потвърди, че хиперметаболизъм е съществувал при 48% от всички пациенти с ALS, но не е имало значително подобрение във времето на преживяване между групите на хиперметаболизма и нормалния метаболизъм (P = 0,08). За разлика от тези проучвания, Vaisman et al. [9] установи, че измерената РЗЕ като процент от прогнозираната РЗЕ не се различава между групите и е в нормалния диапазон, т.е. ± 10% от предвидената скорост; обаче измерените и прогнозирани REE са били значително по-ниски при пациенти с ALS и при нормализиране на REE по чиста телесна маса (LBM), REE/LBM е значително по-висока при пациенти с ALS, отколкото при здравите контроли.

К ЕТОГЕН Д ИЕТ В МИОТРОФНА ЛЕТЕРАЛНА С КЛЕРОЗА

Кетонните тела са три малки водоразтворими молекули на ацетоацетат, 3-хидроксибутират и ацетон. Те се произвеждат от ацетил-КоА чрез ензимен синтез в митохондриите на хепатоцитите и могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и интрамускулните капилярни стени. Когато тялото е под продължителни периоди на гладно или дефицит на глюкоза, вместо глюкоза, кетонните тела служат като основен енергиен ресурс на мозъка. [10]

Кетогенната диета се състои от такава с високо съдържание на мазнини и ниско съдържание на въглехидрати, симулираща състояние на гладно. Първоначално кетогенната диета се оказа ефективна терапия при фармакорезистентна епилепсия. Също така е установено, че е ефективен при някои невродегенеративни заболявания и митохондриопатии, които могат да включват митохондриално увреждане. [11] Както бе споменато по-горе, ALS може да бъде причинен от енергиен дисбаланс, което е често срещано явление при трансгенни мишки SOD1, както и при пациенти с ALS. Кетогенната диета също може да бъде потенциална терапия за ALS. Някои изследвания показват, че активността на митохондриалния комплекс I е намалена при ALS и че кетонните тела могат да възстановят функцията на този комплекс. [12]

Аденозин монофосфат-активираната протеин киназа (AMPK) е вид вътреклетъчен сензор за налягане, който поддържа енергийната хомеостаза. AMPK се активира по време на енергиен стрес от различни възходящи кинази, които изискват фосфорилиране на треонин 172 в рамките на каталитичната субединица. [13] В резултат на активирането на AMPK се увеличава приемът на глюкоза и окисляването на мастни киселини, докато синтеза на холестерол, липиди и протеини се инхибира. [14] Наскоро установихме, че повишените нива на активност на AMPK причиняват намалени нива на протеини на топлинен шок 70 (HSP70) в SOD1 G93A мутантни мишки. [15] HSP70 са молекулярни шаперони, които помагат на новосинтезирания протеин да се сгъне правилно и те играят важна роля в предизвиканата от стрес протеинова денатурация. [16] Установено е, че мишките с ограничена калория (CR) SOD1 G93A имат по-висока активност на AMPK, по-ниска експресия на HSP70 и по-кратко време за оцеляване в сравнение със стандартните мишки ad libitum (AL) SOD1 G93A; за разлика от това, мишките SOD1 G93A, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, инхибират активността на AMPK, повишават експресията на HSP70 и удължават времето за оцеляване в сравнение със стандартните мишки AL SOD1 G93A; [15] следователно можем да заключим, че диета с високо съдържание на мазнини може да подобри времето за оцеляване на ALS чрез инхибиране на AMPK активността.

D IETS OF D IFFERENT C ALORIE C INSTITUTIONS FOR A MYOTROPHIC L ATERAL S CLEROSIS

Предишни проучвания установиха, че ограничаването на калориите е от полза за свързаните с възрастта заболявания и удължената продължителност на живота при здрави насекоми, гризачи и нечовешки примати. [17] Впоследствие някои изследователи са се фокусирали върху диетата с CR и нейния ефект върху пациентите с ALS. Противно на хипотезата, Pedersen и Mattson [18] установяват, че възрастта на поява на заболяването при CR мишки не се различава значително от тази при AL мишки и продължителността на заболяването е значително по-малка при CR мишки, отколкото при AL мишки ( P G93A -CR мишки в сравнение с тези при SOD G93A -AL мишки; [15] следователно изглежда, че CR диетата не е подходяща терапия за ALS.

За разлика от CR диетата, кетогенната и високомаслената диета изглежда полезна за пациентите с ALS. Резултатите от три проучвания, базирани на мутантни модели на трансгенни мишки SOD1, показват, че кетогенните мишки SOD1 G93A, хранени с диета, поддържат двигателната функция по-дълго и имат значително по-дълго време за оцеляване от стандартните мишки, хранени с диета. [21] Ари и др. [21] демонстрира, че кетогенната диета и Deanna Protocol (диета, състояща се от 10% аргинин алфа-кетоглутарат, 1,0% гама аминомаслена киселина, 0,1% убихинол, 10% триглицериди със средна верига) имат значително по-дълго време на оцеляване от стандартната диета -хранени мишки. При проучвания върху диетата с високо съдържание на мазнини и нейния ефект върху ALS е показано, че клиничното начало е значително по-бавно и времето за оцеляване е значително по-дълго в сравнение с това при стандартните мишки, хранени с диета. [7,15] Dupuis et al. [7] разглежда подобряването на хранителния статус като обяснение за по-продължителната преживяемост при диети, хранени с високо съдържание на мазнини, поради значително по-високото им телесно тегло.

В клиничната практика някои изследователи са изследвали различните ефекти на високо въглехидратната диета и диетата с високо съдържание на мазнини върху пациенти с ALS. [22,23,24] След 12 седмици хранителна намеса, ИТМ на пациентите се е увеличил и в двете групи, докато не се наблюдава значителна промяна в средните нива на серумните липиди. Изследователите не са анализирали оцеляването на двете диетични групи, тъй като в проучването не са включени контроли. [22] В друго рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, пациентите с ALS бяха разделени, съответно, на три групи, както следва: група с изокалорична диета, група с високо съдържание на въглехидрати/хиперкалории (HC/HC) и група с високо съдържание на мазнини/група с хиперкалорична диета (СН/НС). Диетичната интервенция се запазва за 4,0 месеца, а проследяването продължава за 5,0 месеца. Изчислената средна преживяемост в групата с HC/HC изглежда е по-дълга в сравнение с тази в останалите групи, но няма статистически значима разлика (P = 0,07); преживяемостта в групата на HF/HC обаче беше неочаквано по-кратка. Изследователите вярват, че резултатите са ненадеждни, тъй като участниците вече не поддържат диетата за изследване след края на проследяването. [23]

НТИОКСИДАНТ, КОЙТО ПРИЕМАТ В МИОТРОФНА ЛЕТЕРАЛНА КЛЕРОЗА

В допълнение към тези проучвания за енергиен прием, Nieves et al. [25] наскоро прие кондензирана версия на въпросника за честотата на храните за 302 пациенти с ALS, за да оцени дневния си хранителен прием. Бяха анализирани ефектите на различните храни върху ревизираната скала за функционална оценка на ALS и принудителната жизнена способност. Храната, която намалява риска от ALS или която е богата на антиоксиданти, се класифицира като „добра“, докато храната, която причинява оксидативен стрес или увеличава риска от ALS, се класифицира като „лоша“. Проучването установи, че приемът на зеленчуци и храни с високо съдържание на антиоксиданти и каротеноиди е свързан с по-висока функция на ALS при диагностициране.

S ОБОБЩЕНИЕ

В мутантните модели на трансгенни мишки SOD1 висококалорична диета с високо съдържание на мазнини или кетогенна диета обикновено имат защитни ефекти върху ALS; при моделите на мишки обаче патогенезата е свързана главно с оксидативен стрес. Ефектът от приема на енергия и диетите върху други механизми на ALS трябва да бъде допълнително проучен. От друга страна, проучванията са предоставили определени доказателства в подкрепа на хиперкалоричното хранене като потенциална интервенция за пациенти с АЛС, но са необходими големи, плацебо контролирани, двойно заслепени проучвания с размер на пробата, за да се предоставят допълнителни мощни доказателства.

Финансова подкрепа и спонсорство

Тази работа е подкрепена с безвъзмездна финансова помощ от Националната фондация за естествени науки на Китай (№ 81030019).