Висококалоричната диета ускорява разпространението и трансформацията на тумори в черния дроб на GSDI.

Подобно на Варбург метаболитно препрограмиране предразполага GSDI черния дроб към развитието на HCC.

Метаболитните смущения водят до загуба на клетъчна защита в черния дроб на GSDI.

Черният дроб и туморите на GSDI показват загуба на експресия на туморен супресор.

HCC представлява съпътстваща експресия на епителни и мезенхимни маркери.

Фон и цели

Болест на съхранение на гликоген тип Ia (GSDIa) е рядко генетично заболяване, свързано с натрупване на гликоген в хепатоцитите и стеатоза. С възрастта повечето възрастни пациенти с GSDIa развиват хепатоцелуларни аденоми (HCA), които могат да прогресират до хепатоцелуларни карциноми (HCC). В това проучване ние характеризирахме метаболитно препрограмиране и промени в клетъчната защита по време на туморогенезата в черния дроб на мишки с дефицит на хепатоцити G6pc (L.G6pc -/-), които развиват всички чернодробни белези на GSDIa.

Методи

Чернодробният метаболизъм и клетъчната защита се оценяват на предуморален (четири месеца) и туморен (деветмесечен) стадии при L.G6pc -/- мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини/висока захароза (HF/HS).

Резултати

В отговор на HF/HS диета хепатокарциногенезата беше силно ускорена, тъй като 85% от мишките L.G6pc -/- развиха множество чернодробни тумори след девет месеца, като 70% бяха класифицирани като HCA и 30% като HCC. Развитието на тумора е свързано с висока експресия на злокачествени маркери на HCC, т.е. алфа-фетопротеин, глипикан 3 и β-катенин. В допълнение, дробът L.G6pc -/- показва загуба на туморни супресори. Интересното е, че L.G6pc -/- стеатозата показва слабо възпалително състояние и е по-слабо изразена, отколкото при див тип черен дроб. Това е свързано с липса на епително-мезенхимен преход и фиброза, докато HCA/HCC показва частичен епително-мезенхимен преход при липса на нарастване на TGF-β1. В HCA/HCC гликолизата се характеризира с подчертана експресия на PK-M2, намален митохондриален OXPHOS и намаляване на навлизането на пируват в митохондриите, потвърждавайки фенотип, подобен на „Warburg“. Тези метаболитни промени доведоха до намаляване на антиоксидантните защитни сили и автофагията и хроничния стрес на ендоплазматичния ретикулум в L.G6pc -/- черния дроб и туморите. Интересното е, че автофагията отново се активира в HCA/HCC.

Заключение

Метаболитното ремоделиране в L.G6pc -/- черният дроб генерира пренеопластичен статус и води до загуба на клетъчна защита и туморни супресори, което улеснява развитието на тумори при GSDI.

Резюме на лайк

Болест на съхранение на гликоген тип Ia (GSD1a) е рядко метаболитно заболяване, характеризиращо се с хипогликемия, стеатоза, прекомерно натрупване на гликоген и развитие на тумор в черния дроб. В това проучване сме забелязали, че черният дроб на GSDIa препрограмира метаболизма си по подобен начин на раковите клетки, което улеснява образуването и прогресирането на тумора, при липса на чернодробна фиброза. Нещо повече, чернодробното натоварване поради претоварване на гликоген и липиди в клетките води до намаляване на клетъчните защитни сили, като автофагия, което може допълнително да насърчи туморогенезата в случай на GSDI.

Графично резюме

води
  1. Изтегляне: Изтегляне на изображение с висока разделителна способност (254KB)
  2. Изтегляне: Изтеглете изображение в пълен размер

Предишен статия в бр Следващия статия в бр