Чао Луо

1 Катедра по клинична фармакология, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

2 Ключова лаборатория по фармакогенетика в Хунан, Институт по клинична фармакология, Централен южен университет, Чангша, Китай,

3 Училище за науки за живота, Централен южен университет, Чанша, Китай,

Сю Уанг

1 Катедра по клинична фармакология, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

2 Ключова лаборатория по фармакогенетика в Хунан, Институт по клинична фармакология, Централен южен университет, Чангша, Китай,

Hanxue Huang

1 Катедра по клинична фармакология, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

2 Ключова лаборатория по фармакогенетика в Хунан, Институт по клинична фармакология, Централен южен университет, Чангша, Китай,

Сяоюан Мао

1 Катедра по клинична фармакология, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

2 Ключова лаборатория по фармакогенетика в Хунан, Институт по клинична фармакология, Централен южен университет, Чангша, Китай,

Хунхао Джоу

1 Катедра по клинична фармакология, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

2 Ключова лаборатория по фармакогенетика в Хунан, Институт по клинична фармакология, Централен южен университет, Чангша, Китай,

4 Национален център за клинични изследвания за гериатрични разстройства, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

Жаоцян Лю

1 Катедра по клинична фармакология, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

2 Ключова лаборатория по фармакогенетика в Хунан, Институт по клинична фармакология, Централен южен университет, Чангша, Китай,

4 Национален център за клинични изследвания за гериатрични разстройства, болница Xiangya, Централен южен университет, Чангша, Китай,

Резюме

Въведение

Антипсихотиците, известни със своя антагонизъм на допаминовите рецептори в мозъка, са широко предписвани на пациенти с шизофрения и други психични разстройства от началото на 50-те години (Owen et al., 2016). Антипсихотиците от второ поколение (SGA) постепенно заместват антипсихотиците от първо поколение като лекарства от първа линия поради техните превъзходни терапевтични ефекти и по-ниската вероятност да причинят екстрапирамидни симптоми. Пациентите, които получават SGA, обаче са изложени на риск от метаболитни дисфункции, които могат да предизвикат тежко заболяване [напр. Диабет тип 2 (T2D), сърдечно-съдови нарушения и затлъстяване], да намалят комплайънса на пациентите и да увеличат здравните разходи (Lochmann van Bennekom et al., 2013; Вернер и Ковенас, 2014). В клиничната практика метформинът се използва като ефективен фармацевтичен адювант за подобряване на метаболитна дисфункция, предизвикана от антипсихотици (AIMD) (Wu et al., 2007; Samara et al., 2016; Stroup and Gray, 2018).

Оста на червата и мозъка и метаболизма

Антипсихотично-индуцирана метаболитна дисфункция и метформин

Доказателства в клинични изследвания

Лечението с метформин се счита за безопасен и ефективен начин за подобряване на AIMD. Първият доклад за метформин като интервенция за подобряване на AIMD е проведен при 19 педиатрични пациенти, които са получавали антипсихотици, значителна загуба на тегло и намаление на индекса на телесна маса (ИТМ) са наблюдавани след съвместното приложение (Morrison et al., 2002). Впоследствие две рандомизирани контролирани проучвания (RCT) потвърждават терапевтичния ефект на метформин върху AIMD както при юноши, така и при възрастни пациенти. Едно от тези проучвания демонстрира, че метформин може да предотврати индуцирано от оланзапин наддаване на тегло и инсулинова резистентност при тежка шизофрения или шизоафективни възрастни (Baptista et al., 2006). Другият RCT е проведен при деца и юноши, които са имали повече от 10% увеличение на телесното тегло след поне 1 година лечение с SGA. Лечението с метформин се понася добре и подобрява контрола на теглото, инсулиновата резистентност и анормалния метаболизъм на глюкозата след 16 седмици от лекарствената комбинация (Klein et al., 2006). Подобни резултати са докладвани при проучвания на пациенти с шизофрения от първи епизод или нелекувани с лекарства. Интервенцията с метформин може да смекчи индуцирано от антипсихотици наддаване на тегло, дислипидемия, аменорея и инсулинова резистентност (Wu et al., 2008a, b, 2012, 2016).

Доказателства в предклиничните изследвания

Подобно на хората, гризачите, получаващи антипсихотици, са показали метаболитна дисфункция, докато метформин обикновено е в състояние да подобри AIMD. Едновременното приложение с метформин подобрява индуцираното от оланзапин и рисперидон повишаване на теглото, натрупване на бели мазнини, инсулинова резистентност, хипергликемия и хиперлипидемия (Adeneye et al., 2011; Boyda et al., 2012; Hu et al., 2014). Интересното е, че терапевтичните дози метформин (150 mg/kg) отслабват чернодробната инсулинова резистентност при мъжки плъхове след остро лечение с оланзапин, докато по-големи от терапевтичните дози метформин (400 mg/kg) показват повишаване на лактата, страничен продукт на чревната микробиота метаболизъм (Remington et al., 2015).

Антипсихотици и оста на червата и мозъка

Доказателства в предклиничните изследвания

Доказателства в клинични изследвания

Метформин и оста на червата и мозъка

Доказателства в предклиничните изследвания

Cabreiro et al. (2013) за пръв път демонстрират, че метформин увеличава продължителността на живота на Caenorhabditis elegans, едновременно лекувани с Escherichia coli, като променя микробния метаболизъм, което предполага, че метформин има потенциал да повлияе на чревния микробиом при бозайници. Всъщност кумулативните доказателства разкриват, че метформинът упражнява терапевтичен ефект, като предизвиква значителни промени в чревния микробен метаболизъм и състава на микробиотата (Lee and Ko, 2014; Zhang et al., 2015; Lee et al., 2018). При здрави мишки метформин увеличава изобилието на Verrucomicrobia и Bacteroidetes и намалява изобилието на Firmicutes и Proteobacteria (Ma et al., 2018). Родовете Akkermansia и Lactobacillus са значително обогатени в мишки, хранени с HFD, коадминистрирани метформин в сравнение с нивата им в контролната група (Shin et al., 2014; Lee et al., 2018). И двата рода доведоха до значително подобрение на телесното тегло, профилите на инсулин, глюкоза и липиди, което впоследствие беше потвърдено в модел на трансфер на микробиота на червата от HFD-хранени гризачи с лечение с метформин в връстници реципиенти (Shin et al., 2014; и др., 2016; Bauer et al., 2018; Lee et al., 2018).

Доказателства в клинични изследвания

Метформин повлиява оста хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза, за да повлияе на секрецията на хормони и метаболитните параметри. При жени с СПКЯ метформинът подобрява глюкозната хомеостаза, придружена от намалени нива на серумен лутеинизиращ хормон и тиротропин, което показва, че лечението с метформин може да окаже влияние върху активността на хипофизата (Billa et al., 2009; Krysiak and Okopien, 2015). Друго клинично проучване демонстрира, че T2D- или антипсихотично индуцирана хиперпролактинемия е значително потисната при жени, получаващи метформин (Krysiak et al., 2016, 2018). Освен това, фармакогенетично проучване разкрива, че полиморфизмът rs2815752 на NEGR1 (ген, кодиращ невроналния растежен регулатор 1 протеин) е корелиран с дългосрочна загуба на тегло при пациенти с диабет, лекувани с метформин (Delahanty et al., 2012).

Заключение

върху

Основните клинични характеристики на антипсихотиците от второ поколение (SGAs) и метформин и техните основни механизми чрез оста на червата и мозъка. Въпреки че метформинът подобрява индуцираната от антипсихотици метаболитна дисфункция (AIMD), механизмите през оста на червата и мозъка все още трябва да бъдат изследвани. AMPKα, аденозин монофосфат-активирана протеин киназа α; SCFAs, късоверижни мастни киселини.

Принос на автора

CL, XW и HH са изследвали литература. XM, HZ и ZL дадоха концептуални съвети и критично преразгледаха ръкописа. CL е проектирал и написал ръкописа. Всички автори допринесоха за концептуализацията и одобриха окончателната версия на този ръкопис.

Изявление за конфликт на интереси

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Терминологичен речник

Съкращения

AgRPСвързан с Agouti пептид
AIMDАнтипсихотично индуцирана метаболитна дисфункция
ИТМИндекс на телесна маса
ЦНСЦентрална нервна система
GITСтомашно-чревния тракт
GWASПроучване за асоцииране в целия геном
HFDДиета с високо съдържание на мазнини
NPYНевропептид Y
СПКЯСиндром на поликистозните яйчници
POMCПроопиомеланокортин
RCTРандомизирано контролирано проучване
SCFAКъсоверижна мастна киселина
SGAАнтипсихотик от второ поколение
STAT3Преобразувател на сигнала и активатор на транскрипция 3
T2DДиабет тип 2.

Бележки под линия

Финансиране. Тази работа беше подкрепена от Националната ключова програма за научни изследвания и развитие на Китай (2016YFC1306900), Националната фондация за естествени науки на Китай (81573508), Отворена фондация за иновативна платформа в колежи и Университета на провинция Хунан в Китай ([2015] 54) и Фонд за клинични изследвания на Пекинския университет Unamed-Central South University Xiangya Hospital (xywm2015I16).