Г. Енет Ларсън-Майер

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Леони К. Хайлброн

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Лийн М. Редман

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Брадли Р. Новодошъл

2 Катедра по критични и диагностични грижи, Университет на Алабама в Бирмингам, Бирмингам, Алабама.

Мадлин И. Фрисар

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Стив Антон

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Стивън Р. Смит

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Антъни Алфонсо Maplstat

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Ерик Равусин

1 Център за биомедицински изследвания в Пенингтън, Батън Руж, Луизиана

Резюме

ОБЕКТИВЕН

Целта на тази статия беше да се определят връзките между общата телесна мазнина, висцералната мастна тъкан (VAT), размера на мастните клетки (FCS), отлагането на маточна мастна тъкан в черния дроб (интрахепатален липид [IHL]) и мускулите (интрамиоцелуларен липид [IMCL ]) и индекс на инсулинова чувствителност (Si) при здрави субекти с наднормено тегло, глюкозно толерантни и ефектите от ограничаването на калориите само чрез диета или във връзка с упражнения върху тези променливи.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Четиридесет и осем доброволци с наднормено тегло бяха разпределени на случаен принцип в четири групи: контрол (100% от енергийните нужди), 25% ограничение на калориите (CR), 12,5% ограничение на калориите + 12,5% енергийни разходи чрез структурирано упражнение (CREX) или 15% загуба на тегло чрез нискокалорична диета, последвана от поддържане на теглото за 6 месеца (LCD). Теглото, процентите телесни мазнини, ДДС, IMCL, IHL, FCS и Si бяха оценени на изходно ниво и месец 6.

РЕЗУЛТАТИ

В началото FCS беше свързан с ДДС и IHL (P 2) беше нает за изчерпателна оценка на дългосрочните ефекти от намаляването на приема на енергия (CALERIE). Участниците бяха изключени, ако пушеха; упражнява се повече от два пъти седмично; са били бременни, кърмещи или в постменопауза; имали лична анамнеза за затлъстяване (ИТМ никога> 32 kg/m 2), сърдечно-съдови заболявания или диабет; или редовно използвани лекарства (с изключение на противозачатъчните). Проучването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на Центъра за биомедицински изследвания в Пенингтън и Съвета за наблюдение на безопасността на данните CALERIE и всички субекти са предоставили писмено информирано съгласие.

Базова линия

За да се определят внимателно индивидуалните енергийни нужди, общият дневен енергиен разход се измерва с две 14-дневни мерки с двойно етикетирана вода, веднъж докато участниците спазват обичайната си диета у дома и веднъж, докато им се осигурява диета за поддържане на теглото от метаболитната кухня. След това пациентите бяха приети в отделението за 5 дни метаболитно тестване.

Интервенция

Метаболитни тестове

Статистически анализ

Данните са изразени като средни стойности ± SE и нивото на значимост за всички статистически тестове е определено в P Таблица 1. Субектите обикновено са в добро здраве с глюкоза на гладно, инсулин и кръвно налягане в препоръчителните граници; Изследвани са 30 кавказци, 15 афроамериканци и 1 азиатски.

маса 1

Физически характеристики на субектните групи на изходно ниво и след 6-месечно ограничаване на калориите

Контрол
(п = 11) CR
(n = 12) CREX
(n = 12) LCD
(n = 11) nBaselineMonth 6BaselineMonth 6BaselineMonth 6BaselineMonth 6P *
Състав на тялото
Тегло (кг)81,8 ± 2,881,9 ± 2,881,0 ± 3,372,6 ± 3,1 † 82,0 ± 3,073,9 ± 2,8 † 81,0 ± 3,370,0 ± 3,0 † † 32,6 ± 2,227,6 ± 2,4 † 33,0 ± 2,426,5 ± 2,7 † † 26,4 ± 1,720,1 ± 1,7 † 26,5 ± 1,918,4 ± 1,9 † † 55,6 ± 3,553,6 ± 3,2 † 54,6 ± 3,451,5 ± 3,3 † † 2,8 ± 0,42,0 ± 0,4 † 2,9 ± 0,51,8 ± 0,3 † † 8,2 ± 0,86,0 ± 0,8 † 8,2 ± 0,85,6 ± 0,7 † † 3,8 ± 0,42,7 ± 0,4 † 3,9 ± 0,42,5 ± 0,3 † † 0,70 ± 0,040,52 ± 0,06 † 0,67 ± 0,060,51 ± 0,05 † † 1,66 ± 0,560,69 ± 0,13 † 1,17 ± 0,210.65 ± 0.10 † 1,16 ± 0,290,55 ± 0,09 † † 9,8 ± 1,07,0 ± 0,7 † 11,0 ± 0,99,4 ± 1,3 † −4 mU · l −1 · min −1)2,8 ± 0,42,5 ± 0,43,3 ± 0,54,2 ± 1,03,4 ± 0,45,3 ± 0,8 † 3,1 ± 0,64,7 ± 0,9 † 0,09
AIRg (mU · l −1 · min −1)750 ± 135685 ± 98815 ± 136558 ± 71 † 729 ± 175440 ± 115 † 892 ± 231587 ± 161 † 0,09

Данните са средно ± SE.

Базова линия

Връзки между разпределението на мазнините и инсулиновата чувствителност

На изходно ниво IHL и ДДС бяха положително свързани (r = 0.57, P Фиг. 1). IMCL в солеуса не корелира с FCS, ДДС или IHL. Si е свързана значително с IHL (r = -0,31, P = 0,04) и FCS (r = -0,36, P = 0,01), но не и с ДДС, DSAT или IMCL. Предварителен стъпков регресионен анализ показа, че Si е най-добре обяснен от FCS (P Таблица 1 чрез сравняване на резултатите на 6-ти месец спрямо изходното ниво.

Състав на тялото и разпределение на мазнините

Телесното тегло беше значително намалено в групите CR (-8 ± 1 kg, 10 ± 1%), CREX (-8 ± 1 kg, 10 ± 1%) и LCD (-11 ± 1 kg, 14 ± 1%) в сравнение с контролната група и всяка интервенционна група имаше значителни загуби на мастна маса (CR 24 ± 3%, CREX 25 ± 3% и LCD 32 ± 3%) и маса без мазнини (CR 5 ± 1%, CREX 3 ± 1% и LCD 6 ± 1%). Подобни намаления на ДДС (CR 28 ± 4%, CREX 27 ± 3% и LCD 36 ± 3%; P Фиг. 2A), ДДС (r = −0,51, P Фиг. 2B), SAT (r = −0,32, P Фиг. 2C), IHL (P = 0,59) (Фиг. 2D) или IMCL (P = 0,52). Предварителен стъпков регресионен анализ показа, че 25% от подобрението на Si се дължи на намалението на ДДС (P = 0,002). Промените в IMCL, IHL, FCS и другите депа на коремната мазнина не са допълнителни независими детерминанти. Тези корелационни анализи бяха повторени с отстранена контролна група. Значението на връзката между промените в FCS и ДДС и промените в IHL и процента мазнини е загубено, но не са засегнати други връзки.

инсулиновата

Подобрението на инсулиновата чувствителност с 6-месечно ограничаване на калориите е свързано значително със загубата на мастна маса (A) и коремни складове за ДДС (B), но не и с промяната в подкожната коремна FCS (C) и IHL (D). ●, CR; ○, CREX; △, LCD; ▼, контрол. Анализите се отчитат с и без включена контролна група.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

В това проучване изследвахме връзката между Si и различните индекси на телесните мазнини при пациенти с наднормено тегло, глюкозоустойчиви преди и след ограничаване на калориите. В началото установихме, че 1) отлагането на мазнини в черния дроб е свързано с натрупването на мазнини в коремната висцерална област и с увеличените подкожни коремни адипоцити и 2) повишеното FCS, но не и извънматочното отлагане на мазнини в мускулите и черния дроб е независимо свързано с намаления инсулин чувствителност. В отговор на 6-месечно ограничаване на калориите установихме, че 1) теглото, висцералната мазнина и FCS намаляват с подобрения в Si и намален AIRg и 2) отлагането на мазнини в черния дроб, но не и в мускулите, е намалено от интервенцията, но промените са не е свързано с подобрения в Si.

Обсъжда се дали ектопичното отлагане на липиди в скелетните мускули и/или черния дроб е свързано с общите телесни мазнини. Няколко проучвания предполагат, че натрупването на извънматочна мазнина е независимо от затлъстяването на цялото тяло (16, 24–30). Други проучвания обаче отбелязват, че натрупването на липиди както в мускулите (27,31–33), така и в черния дроб (34–37) се увеличава като функция от затлъстяването, при условие че се изследват лица с широк диапазон на затлъстяване. В това проучване наблюдавахме, че отлагането на липиди в черния дроб (но не и в мускулите) е свързано както с общото, така и с коремното затлъстяване. По-конкретно, нашите открития показват, че извънматочната мастна тъкан в черния дроб може да бъде свързана с запасите от висцерални мазнини. Тази връзка между чернодробните липиди и висцералното затлъстяване е отбелязана в някои (34,38), но не във всички (29,30) проучвания. Най-интересното е, че наблюдавахме, че чернодробната липидна инфилтрация обикновено е по-голяма при лица с наднормено тегло, които имат увеличени адипоцити и повишено висцерално коремно затлъстяване. Освен това висцералната мазнина е свързана с FCS. Тези открития подкрепят хипотезата, че неадекватните подкожни мастни запаси водят до преливане на липиди във висцералната мастна тъкан и други неадипозни тъкани (39). Във връзка с това висцералната мазнина може да се разглежда като маркер на извънматочната мазнина.

В началото и на 6-ия месец големите мастни клетки също бяха най-силната детерминанта на инсулиновата резистентност при тези недиабетни пациенти. Тази констатация предизвиква спекулации, че нарушената адипогенеза може да е основният дефект в инсулиновата резистентност и хипотезата се подкрепя от констатациите, че хората с частична или пълна загуба на мастна тъкан са изключително устойчиви на инсулин (40), че хирургичното заместване на мастните запаси в безмасленото мишката възстановява инсулиновата чувствителност (41) и че експресията на Wnt сигнализиращи гени и адипогенни транскрипционни фактори е намалена при недиабетни пациенти с фамилна анамнеза за диабет тип 2 (42). Доказано е също, че големите мастни клетки имат различен модел на секреция на адипоцитокин, отколкото по-малките мастни клетки (43), което може да допринесе за силната връзка между големите FCS и инсулиновата чувствителност.

За разлика от предишни проучвания (24,26–28,31,44,45), ние забелязахме, че IMCL не е свързан с инсулиновата чувствителност. Освен това IMCL не е свързан с размера на адипоцитите. Нашите резултати са в съответствие с хипотезата, че запасите от IMCL сами по себе си не са достатъчни, за да се отчете нарушеното действие на инсулина (46–48). Чернодробните липиди, от друга страна, са в обратна връзка с инсулиновата чувствителност. Съобщава се, че съдържанието на липиди в черния дроб корелира с измерванията на инсулиновата чувствителност на цялото тяло при лица със и без диабет (30,34,35,38,49), но тази връзка е трудно да бъде обяснена механично, тъй като повечето се поглъщат (или вливат) глюкозата се поема от мускулите. Теоретично се очаква IHL да корелира с намалена чернодробна чувствителност към инсулин (нарушена инсулинова супресия на скоростта на поява на глюкоза) и не е задължително с инсулиновото действие на цялото тяло. Предполага се обаче, че натрупването на чернодробни триглицериди намалява инсулиновия клирънс и води до периферна инсулинова резистентност чрез регулиране на инсулиновите рецептори надолу (34,50). Ясно е, че перспективни проучвания при хора, които определят дали натрупването на липиди в черния дроб предшества инсулиновата резистентност, биха представлявали интерес.

В обобщение, ограничаването на калориите чрез диета самостоятелно или заедно с упражнения води до подобни подобрения в чувствителността към инсулин и намаляване на β-клетъчна чувствителност при пациенти с наднормено тегло, глюкозо-толерантни. Проучването също така подкрепя хипотезата, че основната патологична причина за инсулиновата резистентност е свързана с необичайно разпределение на мазнините между мастните, чернодробните, мускулните и панкреатичните тъкани, вероятно в резултат на неспособност за създаване на нови мастни клетки. Констатацията, че IMCL не реагира на загуба на тегло (въпреки подобренията в инсулиновата чувствителност) предполага, че вътреклетъчното натрупване на мазнини не е причинен фактор за инсулиновата резистентност в мускулите. Като цяло, това проучване предоставя нови доказателства, които предполагат, че нарушената адипогенеза и повишената чернодробна липидна инфилтрация се появяват рано в патогенезата на инсулиновата резистентност.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена с безвъзмездни средства U01 AG20478 (за E.R.) и K01 DK062018 (за D.E.L.-M.). L.M.R. се подкрепя от стипендия за обучение на Нийл Хамилтън-Феърли, присъдена от Националния съвет за здравни и медицински изследвания на Австралия (ID 349553).

Авторите благодарят на останалите членове на изследователския екип на Pennington CALERIE: James DeLany, Corby Martin, Julia Volaufova, Marlene Most, Lilian de Jonge, Tuong Nguyen, Frank Greenway, Emily York-Crow, Catherine Champagne, Brenda Dahmer, Andy Deutsch, Paula Geiselman, Jennifer Howard, Jana Ihrig, Michael Lefevre, Darlene Marquis, Connie Murla, Sabrina Yang, Robbie Durand, Sean Owens, Aimee Stewart и Vanessa Tarver. Нашата благодарност се отправя към отличния персонал на Стационарната клиника и Метаболитна кухня. Благодарим също така на Health and Nutrition Technology (Carmel, CA), че ни предостави цялата формула HealthOne, използвана в проучването, и на Edward J. Robarge за техническа помощ при събирането на данните от спектроскопията на магнитния резонанс. И накрая, нашата дълбока благодарност се отправя към всички доброволци, прекарали толкова много време, участвайки в това много взискателно изследване.