Резюме

Заден план

Дали лечението с тестостерон има предимства върху състава на тялото над калорийните ограничения при мъжете е неизвестно. Ние предположихме, че лечението с тестостерон увеличава индуцираната от диетата загуба на мастна маса и предотвратява загубата на мускулна маса.

Методи

Проведохме рандомизирано двойно-сляпо, паралелно, плацебо контролирано проучване в третичен център за препоръки. Общо 100 мъже със затлъстяване (индекс на телесна маса ≥ 30 kg/m 2) с общо ниво на тестостерон от или под 12 nmol/L и средна възраст от 53 години (интерквартилен диапазон 47–60), получаващи 10 седмици много ниска енергийна диета (VLED), последвана от 46 седмици поддържане на теглото, бяха разпределени на случаен принцип на изходно ниво до 56 седмици от 10-седмичен интрамускулен тестостерон ундеканоат (н = 49, случаи) или съответстващо плацебо (н = 51, контроли). Основните изходни мерки бяха разликата между групите в мазнините и слабата маса чрез двуенергийна рентгенова абсорбциометрия и висцералната мастна област (компютърна томография).

Резултати

Общо 82 мъже са завършили проучването. В края на проучването, в сравнение с контролите, случаите са имали по-голямо намаление на мастната маса, със средна коригирана разлика между групите (MAD) от –2,9 kg (–5,7 до –0,2; P = 0,04) и във висцерална мастна тъкан (MAD –2678 mm 2; –5180 до –176; P = 0,04). Въпреки че и двете групи загубиха еднаква чиста маса след VLED (случаи –3,9 kg (–5,3 до –2,6); контроли –4,8 kg (–6,2 до –3,5), P = 0,36), случаите са възвърнали чиста маса (3,3 кг (1,9 до 4,7), P

Заден план

Епидемията от затлъстяване е свързана с неблагоприятни последици за здравето и високи социално-икономически разходи. Скромната загуба на тегло осигурява важни ползи за здравето, но успешното отслабване е трудно да се постигне и поддържа. Въпреки че повечето проучвания за интервенции за затлъстяване се фокусират върху телесното тегло, излишните телесни мазнини се считат за отговорни за повечето рискове за здравето, свързани със затлъстяването и свързани с повишена смъртност, независимо от индекса на телесна маса (ИТМ) [1]. Затлъстяването допринася за загуба на мускулна маса и функция, като саркопенията увеличава инсулиновата резистентност, самоуправляващ се фенотип, наречен „саркопенично затлъстяване“ [2]. Следователно ползата от ограничаването на енергията може да бъде ограничена от загуба на чиста телесна маса [2].

При мъжете затлъстяването е единственият най-важен фактор, свързан с ниския тестостерон, заменяйки ефектите от възрастта и съпътстващите заболявания [3]. Затлъстелите мъже имат 30% по-ниски нива на общ тестостерон (TT) в сравнение с слабите мъже [3], а 40% имат нива под 12 nmol/L [3], долната граница, отчетена за здрави млади мъже [4]. Това намаляване на общите нива на тестостерон се дължи отчасти на свързаното със затлъстяването намаляване на глобулина, свързващ половите хормони (SHBG). Въпреки това, особено при по-изразено затлъстяване, нивата на свободен тестостерон също се намаляват поради свързаното с наднорменото потискане оста на гонадите на хипоталамусното ниво. Въпреки че точните механизми не са напълно изяснени, експериментални проучвания при хора предполагат, че получените от мазнини адипокини и провъзпалителни медиатори могат да играят роля в това потискане на централната гонадна ос [5]. В допълнение, предклиничните доказателства показват, че дефицитът на тестостерон насърчава натрупването на мастна тъкан, но намалява миогенезата чрез път, медииран от андрогенен рецептор [6]. Тази двупосочна връзка между понижения тестостерон и затлъстяването се подкрепя от клинични проучвания - загубата на тегло увеличава тестостерона пропорционално на загубата на тегло [7], а лечението с тестостерон намалява телесните мазнини [8].

Дали лечението с тестостерон увеличава загубата на мазнини добавка към калорични ограничения или предотвратява свързаната с диетата загуба на мускулна маса е неизвестно. Проведохме рандомизирано клинично проучване при мъже с наднормено тегло с нисък до нисък нормален общ тестостерон, за да проверим хипотезата, че след индуцирана от диетата загуба на мастна маса, лечението с тестостерон ще предотврати възстановяването на мазнините, но ще поддържа чиста маса.

Методи

Уча дизайн

Това 56-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване (RCT) (ClinicalTrials.gov NCT01616732) е проведено в третичен център за препоръки (Austin Health, Melbourne, Australia). Изследването е одобрено от Комитета по етика на човешките изследвания, Austin Health (HREC 2012/04495).

Участници

Възрастни мъже на възраст 18–70 години, наети от местната общност чрез печатни, радио и телевизионни реклами, са имали право да участват, ако са с наднормено тегло (ИТМ ≥ 30 kg/m 2) и имат две нива на TT от или под 12 nmol/L, измерени в сутринта на гладно с интервал поне една седмица. Критериите за изключване са патологичен андрогенен дефицит поради заболяване на хипофизата или тестисите, лечение с тестостерон през предходните 12 месеца, заболяване на простатата, рак, хематокрит над 50%, симптоматична исхемична болест на сърцето, сърдечно-съдови събития през предходните 12 месеца, застойна сърдечна недостатъчност над NYHA клас I, кръвно налягане над 160/100 mm Hg въпреки антихипертензивните средства, неконтролирана обструктивна сънна апнея, хронично бъбречно заболяване (изчислена скорост на гломерулна филтрация 37 kg/m 2) и възраст (≤ или> 60 години). Последователността на рандомизацията е генерирана от независим статистик и приложена от фармацевтите на клиничните изпитвания на Austin Health. Участниците, изследователите и фармацевтите бяха заслепени за разпределението на лечението.

Процедури

Мъжете са получавали или 1000 mg тестостерон ундеканоат (стандартната сила на ампулата в Австралия), или визуално идентично плацебо в мазна основа чрез дълбоко интрамускулно инжектиране на седалището на седмици 0 и 6 (препоръчвана от производителя натоварваща доза) и 10 седмици след това на 16, 26 седмици, 36 и 46. 10-седмичният интервал, в съответствие с препоръките на производителя (10–14 седмици), е избран, за да се осигурят терапевтични минимални нива от 10–15 nmol/L [9] при затлъстели мъже. Минималните нива представляват терапевтичната цел непосредствено преди следващата доза и са по-ниски от целите в стационарно състояние (напр. 13,9–24,3 nmol/L), препоръчани за локално лечение [10].

През седмици от 1 до 8 субектите бяха инструктирани да заменят всичките си три основни дневни хранения с VLED формула (Optifast® VLED, Nestle, Австралия), осигуряваща 640 kcal на ден и две чаши зеленчуци с ниско нишесте. През седмиците 9–10 субектите отбиха VLED и обикновените храни постепенно бяха въведени отново. След 10 седмици субектите напълно прекратиха VLED и бяха инструктирани да спазват диета с ограничено потребление на енергия, основана на диетата на Общото благосъстояние на австралийската общност за благосъстояние (1350 kcal/d) за останалите 46 учебни седмици, насочени към предотвратяване на възстановяването на теглото [11]. Субектите се подлагаха на претегляне и индивидуално консултиране при всяко посещение и им беше предоставена писмена информация, за да се гарантира спазването на диетата. Субектите бяха посъветвани да изпълняват поне 30 минути упражнения с умерена интензивност всеки ден и попълнени въпросници за упражнения и тестване на акселерометъра (на седмици 0, 10 и 56), с дадена обратна връзка, за да се засили и насърчи участието в упражненията.

График за оценка и измервания

Субектите бяха подложени на дълги оценки на седмици 0, 10 и 56, включително клинична оценка, тестове за физическа функция, поставяне на акселерометър (носен 7 дни), въпросници, кръвни тестове на гладно, двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) сканиране за телесен състав и абдоминална компютърна томография (CT) сканира за висцерална мастна тъкан и кратки оценки (седмици 2, 4, 6, 16, 26, 36 и 46) за клинична оценка и за осигуряване на спазване на диетата. Придържането към диетата се оценява чрез измерване на телесното тегло при всяко посещение с индивидуална обратна връзка.

Измервания на половите стероиди

Всички кръвни проби бяха взети сутрин (8–10 сутринта), на гладно. Тъй като течната хроматография-тандемна масспектроскопия (LCMS/MS) не беше достъпна за рутинно клинично приложение, TT първоначално беше измерен чрез електрохимилуминесцентен имуноанализ, използван в проучвателната болница за рутинна клинична помощ (Roche Cobas C8000, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Швейцария). Коефициентът на вариабилност (CV) на Austin Health е 6,9% при 4,3 nmol/L и 5% при 37,5 nmol/L. За да се потвърдят понижените нива, изходният TT беше преизмерен при завършване на проучването чрез валидиран LCMS/MS [12] от замразени базови проби, съхранявани при –80 ° C. SHBG се измерва чрез електрохимилуминесцентен имуноанализ (Roche Cobas C8000), Austin интра-тест CV от 3,4% при 44 nmol/L. Свободният тестостерон е изчислен според Vermeulen [13].

Метаболитни параметри (липиден профил на гладно, HbA1c, нива на глюкоза и с-пептид на гладно) и параметри на безопасност (хемоглобин, хематокрит и специфичен за простатата антиген (PSA)) бяха измерени в изследваната болница с технология за анализ, използвана за рутинни клинични грижи, както е описано [ 14].

Независим изследовател прегледа параметрите за безопасност 26 седмица за предварително определени критерии за отнемане: хемоглобин> 180 g/L, хематокрит> 0,54 или PSA> 5,5 μg/L.

Съставът на тялото, включително апендикулярна чиста маса (ALM), коригирана за квадратен ръст (ALM/височина 2), беше измерен чрез DXA (DXA Prodigy, версия 13.60; GE Lunar, Madison, WI, USA). Висцералната мазнина е количествено определена от единични аксиални CT изображения в пространството на междупрешленните дискове L4-5, използвайки SliceOmatic (версия 4.2; Tomovision, Монреал, Канада) от заслепен изследовател (MR) с интра-наблюдател CV от 0,56%. Брой стъпки, физическа и заседнала активност в продължение на 7 последователни дни бяха измерени с помощта на акселерометъра GT3x (ActiGraph, Pensacola, FL, USA). Физическото представяне се оценява на 0, 10 и 56 седмица чрез четири теста, извършени в два екземпляра и отбелязани като сбор от най-бързите времена за всеки тест за секунди: тест за бързо ходене 15 м, тест 3 м нагоре и нагоре, стълбище изкачване и спускане по стълба с претеглена жилетка. Ръкохватката е измерена в доминиращата ръка с помощта на ръчен медицински динамометър (Jamar 5030J1, Sammons Preston, Bolingbrook, IL, USA).

Резултати

Основната мярка за резултат е разликата в мастната маса между мъжете, лекувани с тестостерон и плацебо в края на проучването (56 седмици) от DXA. Другите основни изходни мерки включват промяна в чистата маса (DXA), висцералната коремна тъкан (CT) и телесното тегло. Допълнителните изходни мерки включват антропометрични измервания, ръкохватка, физическа функция, физическа активност и метаболитни параметри.

Статистически анализ

Анализът на мощността за това проучване се основава на ефекта на тестостерон ундеканоат върху намаляването на мастната маса от 5,6 kg, докладван в предишен RCT [15]. Като се има предвид, че предишни проучвания показват, че диетите водят до загуба на мастна маса, очаквахме, че плацебо групата ще запази известна степен на загуба на мазнини до края на проучването. Поради това ние предложихме разлика в мастната маса от 10% и общо стандартно отклонение от 15,49, изисквайки общо 49 субекта да постигнат 90% мощност за двупробен t-тест, сравняващ средния процент загуба на мастна маса между двете групи. За да се отчете 50% степен на износване, бяха необходими 100 субекта.

Повторните измервания на непрекъснатите данни за основните резултати бяха анализирани с помощта на линейни смесени модели (LMEs) със случайни прихващания, за да се отчете вътрешно-индивидуалната корелация във времето. Предположенията за случаен ефект на LME и остатъчна нормалност бяха проверени и не доведоха до забележителни нарушения. Бяха използвани ограничени оценки на максималната вероятност и ковариатите на модела LME включваха факторни променливи „седмици“ и „лечение“ и бяха допълнително коригирани за изходния тестостерон и възрастта. Извършен е и анализ за намерение за лечение, където изходните мерки за отпадане от проучването са върнати на изходно ниво. Заедно с LME анализа на суровите данни, LME анализът на връщането към изходното ниво осигурява защита срещу отклонения, въведени поради липсващи данни. Показаните данни са средни и 95% доверителен интервал (CI). Средно коригираната разлика (MAD) плюс 95% CI се отнася до разликата между групите на средната промяна в основните изходни мерки във времето.

За оценка на други данни за резултатите и променливи на безопасността бяха използвани отделни модели с подобни характеристики. За да се сравнят многократните измервания на променливи в рамките на групи между две времеви точки, беше използван t-тестът. Показаните данни са средни и 95% CI. Всички тестове бяха с две опашки P 2 тест в случай на категорични променливи. В случай на ниски числа се използва точният тест на Фишър. Показаните данни са средни (стандартно отклонение) или медиана (интерквартилен обхват), базирани на тестване за нормалност, използвайки теста на Колмогоров-Смирнов с корекция на Lilliefors. Всички анализи на средствата бяха допълнени с непараметрични тестове на Wilcoxon. Намерени са подобни резултати, така че резултатите не са докладвани. Анализите бяха проведени с помощта на R версия 3.01 и SPSS версия 22 (SPSS Inc., Чикаго, IL).

По-широките вариации и влиянието на няколко силни отговорили, наблюдавани в основния резултат от мастната маса, типични за опити със затлъстяване, бяха разгледани в анализ на чувствителността, използвайки стабилен смесен линеен модел, както е приложен от r пакета robustlmm [16]. Този модел коригира естествената хетероскедастичност и потенциалното влияние на изключителните реагиращи чрез въвеждане на алгоритъм за претегляне и оценка на адаптивна скала за проектиране според Koller [16], която е по-малко чувствителна към отклоненията в данните от квадратичната загуба на грешка.

Резултати

Учебни предмети

Между април 2013 г. и октомври 2014 г. оценихме 584 мъже за допустимост. От тях 264 мъже пристъпиха към скринингови разследвания и 164 бяха недопустими, главно поради ниво на ТТ над 12 nmol/L (н = 158) (Фиг. 1). Останалите 100 мъже са рандомизирани на тестостерон (н = 49, случаи) или плацебо (н = 51, контроли); 82 мъже са завършили процеса, от които 44/49 (90%) са случаи и 38/51 (75%) контроли (P = 0,099). Най-честата причина за неизпълнение е неприсъствието на посещения (случаи = 3, контроли = 12).

лечението

Пробен профил. Показано е записване за обучение и проследяване. Най-честата причина за неизпълнението е неприсъствието на посещения. Сериозните нежелани събития са подробно описани в таблица 4. ИТМ индекс на телесна маса, ХБН хронично бъбречно заболяване, CCF застойна сърдечна недостатъчност, OSA обструктивна сънна апнея, VLED много нискоенергийна диета

Базовите характеристики са сравними между групите (Таблица 1). До края на проучването нивото на TT се повишава до 14,1 nmol/L (препоръчителен минимален диапазон 10-15 nmol/L) в случаите и 10,0 nmol/L в контролите, и двете P Таблица 1 Изходни характеристики на произволно разпределени участници в проучването

Промяна в основните изходни мерки

В края на 10-седмичната фаза VLED и двата случая (–12,0 kg; –14,5 до –9,5) и контролите (–13,5 kg; –16,0 до –11,0) загубиха еднакво телесно тегло, без разлика в телесния състав ( Таблица 2).

След възобновяване на нормалните храни като част от енергийно ограничена диета, показана за предотвратяване на възстановяване на теглото, от 10 седмица нататък за още 46 седмици, телесното тегло остава до голяма степен стабилно от 10 седмица до края на изследването (56 седмица) (Допълнителен файл 1: Фигура S2 ). По-специално, мъжете, получаващи тестостерон, поддържат загуба на тегло (P = 0,62), докато в групата на плацебо имаше възстановяване на теглото (P = 0,06). В края на проучването случаите в сравнение с изходното ниво са загубили значително повече мастна маса (MAD –2,9 kg (–5,7 до –0,2), P = 0,04), процент маслена маса (MAD –2,8% (–4,6 до –1,0), P = 0,003) и висцерална мазнина (MAD –2678 mm 2 (–5180 до –176), P = 0,04), като същевременно се възстановява индуцираната от диетата загуба на чиста маса (MAD 3,4 kg (1,3–5,5), P = 0,002) (Таблица 2). През седмици 10–56 загубата на маслена маса е по-голяма в случаите, отколкото при контролите (MAD –2,1% (–3,9 до –0,2), P = 0,03).

Тъй като комбинираната слаба и мастна маса, загубена в контролите, е подобна на количеството загубена мастна маса в случаите, разликата в изменението на телесното тегло в края на изследването не се различава между групите (MAD –0,5 kg (–4,3 до 3,3), P = 0,80) (Таблица 2). Възрастта, изходните ТТ, нивата на лутеинизиращ хормон и SHBG не са предсказвали промени в телесния състав след 56 седмици в проучването. Освен това изходната мастна маса не взаимодейства с промените в телесния състав. В допълнение, корекцията за физическа активност не променя констатациите.

Други резултати

В сравнение с контролите, случаите запазват по-висок ALM/височина 2 (0,45, P Таблица 3 Други резултати, промяна в резултата в края на проучването спрямо изходното ниво

Анализи на чувствителността

Резултатите са непроменени след приписване на липсващи стойности с помощта на анализ за намерение за лечение и връщане към изходното ниво за липсващи данни (Допълнителен файл 1: Таблица S1; MAD за маса на мазнините (–3,3 kg, P = 0,014), висцерална коремна тъкан (–3223 mm 2, P = 0,007) и за чиста маса (2,3 кг, P = 0,015)). Подобни находки бяха открити и при използване на непараметрични тестове.

В допълнителен анализ на чувствителността, когато се анализира повторно със стабилен линеен смесен модел (вж. Методи), основната резултатна загуба на мазнини след 56 седмици е по-изразена в групата на тестостерон в сравнение с групата на плацебо (–4,1 kg (–5,6 до –2,7), P Таблица 4 Честота на нежеланите събития

Дискусия

Основните нови открития на този RCT са, че сред затлъстелите мъже с нисък до ниско нормален тестостерон, подложени на програма за отслабване, лечението с тестостерон намалява общата мастна маса и висцералната мастна тъкан и предпазва от загуба на обща и апендикулярна чиста маса. В края на първоначалната 10-седмична фаза на VLED, докато мъжете губят значителни количества тегло, подобно на предишни успешни проучвания на VLED [11], няма разлика в загубата на тегло или промените в телесния състав между двете групи. Въпреки това се появиха разлики във фазата на поддържане на теглото, по време на която мъжете, получаващи тестостерон, поддържаха загуба на тегло (P = 0,62), докато в плацебо групата е имало пределно възстановяване на теглото (P = 0,06). В края на проучването се забелязват значителни разлики в телесния състав между групите, а мъжете, получаващи тестостерон, имат по-голямо намаление на мастната маса (–2,9 kg) и висцералната мастна област (–2678 mm 2) в сравнение с плацебо. След фазата VLED мъжете, получаващи тестостерон, възвръщат чиста маса (3,3 кг, P

Заключения

Сред затлъстелите мъже с нисък до ниско нормален тестостерон, типичен за повечето затлъстели мъже, лечението с тестостерон увеличава индуцираната от диетата загуба на обща мастна и висцерална мастна маса и запазва чистата маса, така че за разлика от лекуваните с плацебо мъже, които са загубили както слаба, така и мастна маса, индуцираната от диетата загуба на тегло по време на лечението с тестостерон се дължи почти изключително на загубата на телесни мазнини.