От Центъра за системна биология, Масачузетска болница, Харвардското медицинско училище, Бостън.

От Центъра за системна биология, Масачузетска болница, Харвардското медицинско училище, Бостън.

Резюме

Рискови фактори за атеросклероза

Епидемиологичните проучвания идентифицират няколко рискови фактора за атеросклероза, включително възраст, пол, хипертония, липопротеини с ниска плътност и липопротеини с висока плътност, триглицериди, тютюнопушене, фамилна анамнеза, затлъстяване, захарен диабет и съществуващи хронични възпалителни състояния като ревматоиден артрит . 7,8 Тези рискови фактори се различават по разпространение и сила и често се комбинират при пациенти с тежка атеросклероза, което подкрепя концепцията, че атеросклерозата е многофакторно заболяване. 7 Идентифицирането на предполагаемите механизми на действие на рисковите фактори вече доведе до някои успешни терапевтични стратегии, по-специално статини и антихипертензивни лекарства, които инхибират атеросклеротичната прогресия и намаляват нейните усложнения, съответно понижавайки холестерола на липопротеините с ниска плътност и намалявайки кръвното налягане. Тези примери могат да служат като мотивиращи чертежи за изследване на стреса, диетата, физическата активност и навиците на съня като потенциални модификатори на имунитета, хематопоезата и в крайна сметка сърдечно-съдови заболявания.

Роля на макрофагите в атеросклеротичната плака

Род на макрофагите

Въпреки че последните доклади предполагат, че подобни на макрофаги клетки в плака също могат да произхождат от гладкомускулни клетки, 13 по-голямата част от данните подкрепят идеята, че лезионите макрофаги произхождат от истински хематопоетични предшественици, пребиваващи в костния мозък и далака. 4 Продължителността на живота на плаковите макрофаги е доста кратка: експерименти с проследяване на бромодезоксиуридин при 4-месечен аполипопротеин Е-дефицитен (Апое) -/- мишки илюстрират, че цялата популация на макрофагите на плаките се обновява в рамките на 1 месец 14 и следователно разчита на новосъздадени клетки. В зависимост от стадия на заболяването, производството на макрофаги е функция на набирането на моноцити от кръвообращението и локалната пролиферация на макрофагите на плака, 14 докато намаленото набиране, 15 заедно със смъртта на макрофагите и излизането от плаката вероятно допринася за намаляване на броя на макрофагите в артериалната стена. 2,16 По-долу обсъждаме съвременните познания за факторите, които регулират снабдяването с моноцити и макрофаги в възпалената съдова стена.

Хематопоеза на костния мозък

върху

Фигура 1. Хемопоетичното дърво и свойствата на миелоидните предшественици като функция от тяхната диференциация.

Фигура 2. Хемопоетичната ниша. Карикатурата изобразява компоненти, които индиректно регулират дейността на хематопоетичните стволови клетки. Горен, ляв, Оригинално микроскопско изображение на костен мозък на мишката, илюстриращо симпатикови нервни влакна, пътуващи по съдовете на костния мозък. Нисък, наляво, Получава се в костния мозък на мишка след исхемичен инсулт и показва репликиращи хемопоетични клетки-предшественици (стрелки). И двете изображения са адаптирани от Courties et al 83 с разрешение. CXCL показва С-х-с хемокинов лиганд; GM-CSF, гранулоцитен макрофаг, стимулиращ колонията фактор; HSC, хематопоетични стволови клетки; MSC, мезенхимни стволови клетки; VCAM, протеин за адхезия на съдови клетки; и VE, съдов ендотел.

Въпреки нарастващото ни разбиране за значението на макрофагите при атеросклерозата и нивата на моноцитите в кръвта впечатляваща корелация със сърдечно-съдовата смъртност, 21,22 по-малко се знае за това как производството на моноцити се променя при сърдечно-съдови заболявания. По време на атеросклероза нивата на моноцитите се увеличават прогресивно, 23 и по-рязко след остър миокарден инфаркт, което предполага, че ускорението на миелопоезата се свързва с прогресирането на заболяването. 24 Нарушено боравене с холестерол 25 директно увеличава хематопоетичната прогениторна активност, а исхемичната болест на сърцето променя много сигнали за регулиране на костния мозък, включително възпалителни молекули като интерлевкин (IL) -1β, лиганди, подобни на такси, и хемокини. 4 В допълнение, променената симпатикова активност, както се наблюдава след инфаркт на миокарда, 24 значително променя хемопоетичната ниша на костния мозък. 26 Ние обаче едва започваме да разбираме как сърдечно-съдовите рискови фактори и начин на живот могат да повлияят на хематопоетичната активност и местоположение.

Доставка на моноцити на слезката

Много въпроси относно значението на моноцитите и неутрофилите, получени от далак, за цялостния миелоиден отговор остават без отговор. Не е ясно например, дали моноцитите на далака са идентични с техните аналози, получени от костния мозък, или носят генеративен подпис, който ги придава с диференциална функция. Дали моноцитите на далака са източник на възпалителни (M1-подобни) макрофаги на плака или те пораждат клетки с алтернативен разделителен фенотип? За да се тестват тези идеи, са необходими внимателни проучвания за картографиране на съдбата. Тъй като далакът е жизнено необходим, е изкушаващо да се справите с тези въпроси със спленектомия. Хирургичната процедура обаче отстранява орган, който въпреки това е важен за много имунологични процеси. Например, премахването на далака също така премахва голям запас от В-клетки, които играят жизненоважна роля за вродения и адаптивен имунитет, да не говорим за макрофагите, известни с това, че чистят старещите еритроцити и, вероятно, моноцитите и неутрофилите. По този начин премахването на далака вероятно закрива истинския принос на производството на миелоидни клетки на органа.

Разпространение на макрофагите на плака

Хематопоетично дърво в движение: производството на макрофаги преминава към периферия при атеросклероза

Фигура 3. Хемопоетичното дърво в движение. Карикатурата илюстрира хипотетичния принос на факторите на начина на живот за промяна на доставката на макрофаги периферно и свързване с прогресията и усложненията на атеросклерозата. HSPC показва хематопоетични стволови и предшественици.

Здравословен начин на живот, насърчаващ заболяванията

Диета/затлъстяване

Друга област на изследване с възможни връзки между диетата, атеросклерозата и хематопоезата се фокусира върху микробиома. Научаваме, че диетите, богати на определени хранителни вещества, предразполагат към атеросклероза, като влияят на чревната флора на червата. 71 Изследвания върху алергични възпаления на дихателните пътища показват, че съдържанието на диетични фибри променя състава на чревната и белодробната микробиота, което променя концентрацията на късоверижни мастни киселини в кръвта, като по този начин променя хематопоезата в костния мозък. 72 Въпреки че тези връзки все още са слаби, те ни предизвикват да преориентираме разбирането си за атеросклероза, за да включим специфични хранителни съставки и да помислим по-задълбочено за хранителните добавки и тяхното влияние върху болестта.

Психосоциален стрес

При хората, излагането на остър и хроничен стрес увеличава левкоцитите в кръвта, вероятно чрез демаргинация и вероятно също така чрез повишено клетъчно производство. 84 Освен това експресията на левкоцитни възпалителни гени се влияе от нивата на стрес. 88 Изкушаващо е да се спекулира, че свързаното със стреса повишаване на левкоцитозата и възпалението насърчава атеросклеротичната прогресия и усложнения, тъй като моноцитозата в кръвта предсказва сърдечно-съдова смъртност. 22 Този хипотетичен механизъм на заболяването, особено връзката с активността на костния мозък, трябва да бъде изследван допълнително при пациенти с хора.

Нарушения на съня

Ние сме или трябва да спим поне една трета от живота си. Сънят е от съществено значение за живота; острото му лишаване намалява бдителността и работоспособността, увреждайки паметта и познанието, докато хроничното лишаване от сън е свързано с високо кръвно налягане, инсулт, инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. Многобройни причини за лишаване от сън варират от самоналожено отричане до свързано със стреса безсъние, сънна апнея и психични заболявания. Въпреки многото връзки между недоспиването и болестите, ние все още знаем малко за основната биология и връзките с болестите. В светлината на тази дискусия има ли доказателства, че сънят предразполага към сърдечни заболявания, като засяга хематопоезата?

Физическа активност и упражнения

По време на по-дълги срокове се смята, че интензивните упражнения потискат имунитета при мишки и хора, въпреки че точните механизми са неясни. 115,118 Например, 12 седмици аеробни и резистентни тренировки намаляват циркулиращите възпалителни моноцити при хората. 119 Упражнението може да намали броя на циркулиращите лимфоцити и естествените клетки убийци, 115 потенциално допринасяйки за имуносупресивни ефекти.

Редовните аеробни упражнения повишават системния вагусен тонус. 122 Повишената активност на блуждаещия нерв е имуносупресивна, например чрез сигнализиране към Т клетки и макрофаги в далака. 123 Остава неясно дали вагусната активност засяга хематопоезата на далака, вероятно чрез модулирана активност на макрофагите. Това е разумна хипотеза, тъй като макрофагите CD169 + имат важен принос за хемопоетичната ниша 124 и тъй като макрофагите на далака експресират ацетилхолинови рецептори. Хипотезата, че свързаното с упражнения повишаване на вагусната активност може да намали възпалителното активиране на макрофагите и по този начин да осигури защитни ефекти върху атеросклерозата, трябва да бъде проверена експериментално.

Заключения