Субекти

Резюме

Детското затлъстяване застрашава здравословното бъдеще за децата на нашето общество, тъй като е свързано с повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност по-късно в живота. Ендотелната дисфункция, първата стъпка в развитието на атеросклероза, вече е налице при затлъстели деца и може да представлява целеви рисков фактор. Технологичният напредък през последните години улесни неинвазивните измервания на ендотелната хомеостаза при деца. По този начин тази тема в крайна сметка започва да получава вниманието, което заслужава. В тази статия имаме за цел да обобщим най-новите идеи за ендотелната дисфункция при детско затлъстяване. Ние обсъждаме методологически напредък в измерването на периферната ендотелна функция и новоидентифицирани диагностични маркери на съдова хомеостаза. И накрая, изложени са бъдещи предизвикателства и перспективи за това как ефективно да се справим с катастрофалното нарастване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, които ще бъдат нанесени на затлъстелите деца, ако не бъдат лекувани оптимално.

Въведение

Началото на атеросклероза, дисфункция на артериалния ендотел, започва в началото на живота и се ускорява значително при детското затлъстяване. Следователно затлъстяването представлява сериозна заплаха за здравето на децата, увеличавайки риска на детето да развие клинично явно сърдечно-съдово заболяване в живота на възрастните (1). Въпреки че разпространението на детското затлъстяване се е увеличило драстично през последните три десетилетия, сега изглежда, че процентите са достигнали плато в повечето страни. В момента около 20% от децата и юношите на възраст между 12 и 19 години в САЩ са със затлъстяване (2).

Този нарастващ интерес към ендотелната хомеостаза въведе нови лабораторни методи за изследване на ендотела на клетъчно ниво. Ендотелните микрочастици (EMP) (12,13), както и ендотелните прогениторни клетки (EPC) (14) и циркулиращите ангиогенни клетки (CAC) (15) се появяват като маркери за съответно увреждане и възстановяване на ендотели. Всички те са замесени в процеса на свързана с детското затлъстяване ендотелна дисфункция (16,17). Следователно, комбинираната оценка на тези клетъчни маркери и вазодилататорната функция на ендотел може да представлява обещаващ вариант за оптимизиране на стратификацията на риска и управлението на първичната грижа при деца със затлъстяване.

В този преглед имаме за цел да обобщим най-новите идеи за ендотелната дисфункция при затлъстели деца. Ние обсъждаме методологическия напредък в измерването на ендотелната функция и новите биомаркери на съдовата хомеостаза. И накрая, ние изследваме бъдещите предизвикателства и перспективи за лечение на детското затлъстяване.

Нови фактори, влияещи върху детската затлъстяване, свързана с ендотелната дисфункция

При затлъстели деца са налице множество сърдечно-съдови рискови фактори, които всички влияят негативно на ендотелната функция (18). Ендотелната дисфункция обобщава кумулативната тежест на тези рискови факти и следователно може да представлява отличен сурогатен маркер за ранни сърдечно-съдови заболявания ( Фигура 1 ). Рисковите фактори при деца със затлъстяване включват не само класически сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония (19), но и новооткрити цитокини и сигнални молекули, включително микро РНК (miRNAs). Въздействието на тези фактори е демонстрирано в клинични и фундаментални проучвания и по-долу обсъждаме най-новите данни в тази област.

детското

Детерминанти на свързаната със затлъстяването ендотелна дисфункция при деца. Вляво са обобщени сърдечно-съдови рискови фактори, които могат да повлияят на ендотелната функция при затлъстели деца. Вдясно са показани неинвазивни техники за оценка на макроваскуларна (FMD) и микроваскуларна ендотелна дисфункция (Endo-PAT).

Дислипидемията е друг мощен фактор, който участва в нарушената ендотелна функция при затлъстели деца. Повишен LDL холестерол често се наблюдава при възрастни със затлъстяване, но рядко се наблюдава при деца със затлъстяване (19). Следователно фокусът на вниманието напоследък се измества към HDL холестерола. HDL холестеролът е свързан с намаляване на сърдечно-съдовия риск при възрастни популации (26). Неочаквано фармакологичните опити за повишаване на нивата на HDL холестерол при възрастни не установяват намаляване на риска от коронарни събития (27). HDL обаче е сложен липопротеин, съдържащ повече от 1000 липиди и 70 протеини (28). Този многостранен състав може да лежи в основата на разнообразието от действията на HDL, включително неговите антиоксидантни и противовъзпалителни свойства. Оттук, Мацуо и др. (29) показа, че функцията на HDL е нарушена при деца със затлъстяване. По-специално, HDL при младите затлъстели е по-малко способен да стимулира ендотелната активност на азотния оксид синтаза и по този начин ендотелната функция (30). Шестмесечното упражнение улеснява тенденцията към подобряване на HDL функцията, за което авторите предполагат, че обучението не е достатъчно интензивно, за да се постигне статистическа значимост (29).

Последният напредък в тази област допълнително показва, че HDL е основен носител на miRNAs (31). miRNA са малки (20-25 нуклеотиди) некодиращи РНК молекули, които регулират експресията на кодиращи протеини гени и се появяват като нови биомаркери и терапевтични цели. Разкриването на miRNAs, които се отнасят конкретно до първите признаци на ендотелна дезадаптация, може да позволи по-ранна идентификация на затлъстели деца, които са изложени на повишен сърдечно-съдов риск (31). Освен това при възрастни упражненията могат да процъфтяват HDL, за да индуцират по-проангиогенен miRNA профил в ендотелните клетки (32). Дали последното е вярно и за децата, предстои да бъде доказано.

Адипоцитите секретират широк спектър от цитокини, наречени адипокини и като такива мастната тъкан отговаря на критериите на ендокринния орган (40). При детското затлъстяване хипертрофичната мастна тъкан е нападната от макрофаги, което води до повишаване на регулацията на адхезионните молекули на адипоцитите. Този процес води до диапедеза на моноцити и инициира порочен кръг на адипогенеза и възпаление (41). Няколко адипокини имат пряк ефект върху ендотелната функция, включително лептин и адипонектин (42,43). Чемеринът, нов адипокин на кръстопътя между възпалението и затлъстяването, може също да повлияе на съдовия ендотел. При деца със затлъстяване са наблюдавани повишени нива на циркулиране на хемерин (44), тясно корелиращи със степента на ендотелна дисфункция. Също така добавянето на хемерин към култивирани ендотелни клетки повишава експресията на адхезионните молекули за белите кръвни клетки. Освен това, както детското затлъстяване, така и възпалението водят до оксидативен стрес (45,46,47), тъй като индуцират генерирането на реактивни кислородни форми и намаляват антиоксидантния капацитет.

Както при възрастните, сънната апнея при затлъстели деца е силно разпространена (48) и нарушава ендотелната функция (49). Връзката между сънна апнея, детско затлъстяване и възпаление наскоро беше изследвана чрез измерване на циркулиращите нива на пентраксин-3, сравнително нов биомаркер на сърдечно-съдовия риск (50). Нивата на плазмен пентраксин-3 корелират положително с ИТМ и с тежестта на синдрома на обструктивна сънна апнея при затлъстели деца. Освен това Ким и др. демонстрира, че пентраксин-3 корелира с броя на циркулиращите EMP при затлъстели деца (51). Повече изследвания върху пентраксин-3 като нов биомаркер в условията на детско затлъстяване биха могли да представляват интерес.

Инсулиновата резистентност е често срещана сред затлъстелите деца и юноши. Взаимните връзки между инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция причиняват порочен кръг, водещ до метаболитни, бъбречни и сърдечно-съдови заболявания (52). Инсулинът е мощен вазодилататор (53). В случай на инсулинова резистентност обаче ендотелните клетки са селективно резистентни за тези вазодилататорни действия. Инсулинът ще стимулира производството на ендотелин-1, мощен вазоконстриктор (54). При здрави индивиди екзогенният ендотелин-1 води до намалена периферна чувствителност към инсулин (55). В обобщение, инсулиновата резистентност може да доведе до ендотелна дисфункция и обратно.

Психологическият психосоциален дистрес е силно разпространен при затлъстели деца (56). В допълнение, оценките за гняв, депресия и тревожност са в отрицателна корелация с ендотелната функция при здрави деца (57). Механизмите обаче са най-вероятно от постнатален произход, тъй като неотдавнашно голямо популационно проучване не установи връзка между стреса на майката по време на бременност и ендотелната функция при деца на възраст от 10 до 12 години (58). Остава обаче да се проучи дали психологическите черти налагат увеличаване на сърдечно-съдовия риск при затлъстели деца.

В заключение, бързо нарастващото разпространение на детското затлъстяване очевидно събуди научната общност. И все пак, за да предотвратим катастрофално увеличаване на разпространението на сърдечно-съдови заболявания, трябва да подобрим и подобрим разбирането си за механизмите, свързани с ендотелната дисфункция, свързана с детското затлъстяване. Новите неинвазивни методи за оценка на ендотелната функция вече могат лесно да се прилагат при деца, като по този начин се създава сцена за разрешаване на задълбочени клинични и транслационни изследвания. В следващите параграфи ние обсъждаме тези технологични постижения в методологията.

Технологични постижения в измерването на свързаните със затлъстяването ендотелни функции

Преди повече от 20 години, първият неинвазивен метод, наречен дилатация, медиирана от потока (FMD), беше въведен за измерване на ендотелната функция (59). Съвсем наскоро беше разработена периферна артериална тонометрия (Endo-PAT) за преодоляване на зависимия от потребителя недостатък на ящура (60). За Endo-PAT на двата показалеца се поставя пневматична сонда. След това, подобно на метода на ящура, сфигмоманометърът се инсуфлира до надсистолично налягане, което налага преходна оклузия на брахиалната артерия. Индуцираното от напрежението на срязване разширение на малките съпротивителни съдове ще доведе до разлики в налягането, които се регистрират и изразяват като амплитуди на импулсната вълна. След това софтуерът, предоставен със системата Endo-PAT, автоматично ще изчисли индекса на реактивната хиперемия (RHI) като съотношение на амплитудата на пулсовата вълна, започваща 90 s след оклузията, в продължение на 60 s, разделено на амплитудата на изходната импулсна вълна. Въпреки че, за разлика от ящура, оценката на ендотел-зависимата вазодилатация не е възможна.

Клетъчно извлечени маркери за ендотелни увреждания и възстановяване при затлъстели деца

Дисбаланс между ендотелни увреждания и възстановяване. Показва се дисбалансът между ендотелните увреждания (по-голям брой циркулиращи ЕМП) и възстановяването на ендотели (по-малък брой ЕРС и нарушена функция на САС) при ендотелна дисфункция, свързана с детското затлъстяване (б), докато е изобразена и балансираната ситуация при деца с нормално тегло (а).

CAC са най-новите клетъчни играчи в регенерацията на съдовете. САС са прилепналите мононуклеарни клетки, които се появяват след 4-7-дневна култура от мононуклеарни клетки от периферна кръв в ендотелна клетъчна среда с помощта на плочи, покрити с фибронектин (77). Те допринасят за възстановяването на ендотелия чрез привличане на циркулиращ EPC в кръвта и чрез стимулиране на интеграцията им в наранения ендотел чрез секрецията на ангиогенни растежни фактори. Затлъстелите възрастни имат намалена и нефункционална САС (78). При затлъстелите деца CAC също са функционално дефектни (79), като по този начин балансът при тези деца се измества още повече към по-големи ендотелни увреждания и намален капацитет за възстановяване ( Фигура 2 ).

И все пак, за разлика от CAC при затлъстели възрастни, CAC при затлъстелите младежи все още не са устойчиви на проангиогенните ефекти на лептина. Адипокин лептинът, известен главно с ролята си в регулирането на човешката енергийна хомеостаза и апетит (80), има няколко атерогенни, тромботични и ангиогенни действия върху сърдечно-съдовата хомеостаза (81). В това отношение лептинът засилва миграционната активност на САС при възрастни с нормално тегло (82). При затлъстели възрастни, лептиновата резистентност на CAC може да бъде победена чрез загуба на тегло (83). Интересното е, че миграционната способност на CAC при деца с нормално тегло не може да се подобри допълнително при стимулация с лептин, което показва, че при деца с нормално тегло CAC функцията е вероятно в своя максимум (79).

В заключение, новите клетъчни маркери за ендотелни увреждания и възстановяване могат да позволят на изследователите да получат по-голяма представа за ендотелната биология на затлъстелите деца. Инвитро сега работата предполага, че тези маркери не просто отразяват състоянието на ендотела, но също така ефективно допринасят за прогресията или реверсията на ендотелната дисфункция при патологични състояния. Резултатите от изследванията, свързани с малки деца със затлъстяване, са обсъдени в следващите параграфи.

Нови идеи за лечение на ендотелна дисфункция

Ендотелната дисфункция традиционно се разглежда като обратим процес. Загубата на тегло чрез намаляване на приема на калории и/или увеличаване на физическата активност се справя с множество сърдечно-съдови рискови фактори, свързани с ендотелната дисфункция при затлъстели деца (84). Освен индиректните ефекти, загубата на тегло влияе пряко и върху ендотела чрез стимулиране на ендотелната азотно-оксидна синтаза (85). При затлъстели деца комбинация от диета и тренировки е в състояние да подобри макро-съдовата ендотелна функция след едва 6 до 8 седмици (86,87) Въпреки това, 10 месеца контролирана диета и упражнения са необходими за подобряване на микросъдовата ендотелна функция (88) . Следователно микроваскуларната ендотелна дисфункция изглежда много по-трудна за справяне с макроваскуларната ендотелна дисфункция. По-продължителното му присъствие може да обясни несъответствието във времето, необходимо за преодоляване на ендотелната недостатъчност и по този начин да намали сърдечно-съдовия риск.

Заедно с подобряването на микросъдовата ендотелна функция, при деца със затлъстяване се наблюдава диференциално набиране на EPC и EMP. В нашата скорошна работа затлъстелите деца имат пик в броя на EPC в кръвта след 5 месеца диета и упражнения, докато на 10 месеца има значителен спад в циркулиращата ЕМП. На 10 месеца нивата на EPC се върнаха към изходното ниво. Предполагаме, че необходимостта от високи EPC номера е била елиминирана, тъй като ендотелните увреждания са значително намалени. В голяма кохорта от деца в началното училище 1 годишно упражнение на всеки учебен ден доведе до значително увеличаване на броя на EPC (89). Въпреки това, само 13% от тези деца са били със затлъстяване или с наднормено тегло, определяйки граници за сравнение. Доколкото ни е известно, ефектът от диета плюс упражнения върху броя на циркулиращите EMP при затлъстели деца не е бил описан преди. Интересното е, че микрочастиците, включително EMP, могат да се разглеждат като полезни или вредни (73) и следователно допълнителна информация за EMP при затлъстели деца би представлявала интерес.

Бъдещи предизвикателства и перспективи

Заключения

През последните години вниманието се насочи към механизмите на ендотелната дисфункция, свързана с детското затлъстяване, след първоначален период, когато всички очи бяха насочени към възрастни със затлъстяване. Детерминантите на свързаната с детското затлъстяване ендотелна дисфункция, базирана на клетки и биохимични, сега все повече се изследват. В допълнение към обширното ендотелно активиране, дисфункция и увреждане, затлъстелите деца имат намален капацитет за ендогенно съдово възстановяване. Ендотелната дисфункция в съдовете с по-малки съпротивления също изглежда по-трудна за победа, отколкото ендотелната дисфункция на големи съдове. Очевидно е, че са необходими много повече изследвания, за да се разбере изцяло свързаната с детското затлъстяване микро- и макро-съдова ендотелна дисфункция във всичките й аспекти. Признаваме, че това изисква значителни инвестиции, но социално-икономическата тежест на затлъстелите деца, които не се лекуват оптимално и израстват до затлъстели възрастни, развиващи свързани съпътстващи заболявания, е още по-голяма. Наскоро тези разходи бяха оценени на не по-малко от 19 000 долара на човек (94). В крайна сметка, проучванията не трябва да се започват просто по научни причини, но по-важното е да се защити сърдечно-съдовото бъдеще на затлъстелите деца на нашето общество.

Отчет за финансова подкрепа

Не е получена финансова подкрепа за подготовката на този ръкопис.