Рафт за книги на NCBI. Услуга на Националната медицинска библиотека, Национални здравни институти.

холестерола

Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Редактори. Ендотекст [Интернет]. Саут Дартмут (Масачузетс): MDText.com, Inc .; 2000 г.-.

Ендотекст [Интернет].

Лора А. Уолет и Джеймс Е Хюби .

Последна актуализация: 4 януари 2020 г. .

РЕЗЮМЕ

ФЕТАЛЕН ХОЛЕСТЕРОЛЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Фетален липопротеинов метаболизъм

Регулиране на феталния метаболизъм на липопротеините

Източници на фетален холестерол

Тъй като за растежа са необходими огромни количества холестерол, остава въпросът - откъде произлиза феталният холестерол? Всяка мембрана изисква холестерол с особено големи количества в невронните клетки. По този начин, за бебе, което тежи 4,5 kg, тялото изисква почти 15 g холестерол, тъй като периферните тъкани и черният дроб съдържат ≈2,2 mg холестерол/g мокро тегло, а мозъкът съдържа ≈8 mg холестерол/g тъкан при раждането ( прегледано в 42,43). Тъй като плодът не е в стабилно състояние, от организма на плода се натрупва повече холестерол в сравнение с този, който се отстранява. В действителност много малко холестерол се губи от плода, тъй като производството на жлъчна киселина е слабо развито в черния дроб на плода и малко би се очаквало да бъде загубено чрез стомашно-чревния тракт вътреутробно. Единствената нетна загуба на холестерол е под формата на синтез на стероидни хормони, който наистина се появява в надбъбречните жлези по време на бременността (44), макар и в много малки количества.

Роли на феталния холестерол

Както беше посочено по-рано, холестеролът е от съществено значение за нормалния растеж и развитие. Той е неразделен компонент на всяка мембрана и е необходим за поддържане на структурната цялост и за сигнализиране. Въпреки че всички мембрани съдържат холестерол за структурни цели, холестеролът се обогатява в специфични области на мембраните, липидни салове, където се намират много фосфорилирани протеини. Промяната на състава на липидния сал често може да доведе до промяна в различни сигнални събития със значителни метаболитни последици надолу по веригата (83-85). Холестеролът също е необходим, за да активира сигнализирането на таралеж чрез уникални ковалентни връзки (86), включително звуков таралеж (SHH), протеин, участващ в моделирането на различни органи, мозъчни структури от средната линия и други. Тъй като SHH се изразява още 3 седмици след оплождането, промените в активирането могат да имат много рано и значителни ефекти. Всъщност по-ниската SHH сигнализация е свързана с променена сигнализация, която се среща при индивиди със SLOS (87). Холестеролът също е предшественик на стероидни хормони, които се синтезират с повишена скорост в утробата и оксистероли, регулатори на метаболизма по различни пътища. Оксистеролите могат да повлияят на редица пътища от активиране на чернодробния X рецептор (LXR) (88) до инхибиране на SHH сигнализиране (89).

АБНОРМАЛЕН ФЕТАЛЕН СТЕРОЛЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Въпреки че за плода съществуват два източника на холестерол, по-голямата част от феталния холестерол вероятно се получава от синтеза, което прави феталния синтез на ново холестерол от съществено значение. Показател за важността на феталния холестерол е, че хората, които нямат способността да синтезират холестерол, имат леки до тежки метаболитни заболявания и вродени дефекти. Има 7 известни дефекта в биосинтетичния път на холестерола, които водят до променени фенотипи на плода (прегледани в 31-34). Повечето дефекти, открити при хората, са след сквален. Нарушаването на ензимите в началото на пътя на биосинтеза на стероли води до ембрионална леталност при различни миши модели (прегледани в 31).

Най-добре познатото разстройство, дължащо се на променен синтез на стероли, е SLOS, въпреки че скорошно проучване показа, че по-ниските скорости на синтез на стероли също могат да доведат до намалени темпове на растеж и IUGR (90). Това разстройство е и най-често срещаното от тази група редки заболявания. Хората със SLOS са засегнали черти на лицето на средната линия, множество малформации на органи и крайници и интелектуални увреждания. Синтезът на холестерол се спира на последния етап, когато 7-дехидрохолестеролът (7DHC) се превръща в холестерол чрез дефект в гена 3β-хидроксистерол-Δ7-редуктаза (DHCR7). Въпреки че се смяташе, че синдромът се дължи на липса на холестерол (а някои от дефектите могат да се дължат на липса на холестерол), скорошни проучвания показват, че натрупването на 7DHC играе роля и в развитието на заболяването ( 91).

НЕОНАТАЛЕН ХОЛЕСТЕРОЛЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Трите основни източника на хранене в Съединените щати по време на новороденото и в ранна детска възраст са човешкото мляко, формулите на основата на краве мляко и формулите на основата на соево мляко. Съставът на тези видове диети се различава по няколко фактора, които теоретично могат да повлияят на холеостазата на холестерола, включително съдържание на холестерол, съотношение на полиненаситени/наситени мастни киселини (съотношение P/S), протеинов състав, съдържание на фитоестроген и наличие на хормони, специфични за кърмата. По-новите компоненти на млякото включват miRNAs и пребиотици, които могат да повлияят на метаболизма (92,93).

Както при плода, новородените клетки на бозайници също изискват значителен холестерол за нормална клетъчна функция. Кърмачетата, хранени с човешко мляко, получават много по-големи количества холестерол от тези, хранени с търговски храни. Човешкото мляко съдържа между 10-15 mg/dl холестерол, осигурявайки среднодневен прием на холестерол от ≈75 mg на ден за 4 kg новородено, кърмено. Формулите на основата на краве мляко съдържат 1-4 mg/dl холестерол, което дава среден дневен прием на холестерол от приблизително 9 mg на ден. Формулите на основата на соево мляко не съдържат холестерол. Не неочаквано кърмените бебета имат по-високи серумни концентрации на холестерол в сравнение с кърмените (94,95). Тези разлики обикновено се дължат на съдържанието на холестерол в човешкото мляко и търговската формула. Остава да се разбере дали ниското съдържание на холестерол в търговските формули има някакви физиологични или патофизиологични ефекти, различни от разликата в серумната концентрация на холестерол и скоростта на синтез.

Изследвано е и влиянието, което диетичният холестерол има върху метаболизма на стеролите. Както беше обсъдено по-рано в този преглед, плодът изглежда е донякъде защитен от регулиране надолу на биосинтеза на стероли. За разлика от това, новородените, както и възрастните, могат да потиснат скоростта на синтез на стероли (96). В едно проучване кърмачетата са били хранени с кърма спрямо формула на основата на краве мляко. След 4-месечна диета с различни концентрации на холестерол, нивата на общ C и LDL-C са по-високи при бебета, консумиращи повече диетичен холестерол. За разлика от феталните тъкани, фракционната синтетична скорост (FSR) на холестерола е по-ниска при бебета, консумиращи повече холестерол, демонстрирайки способността да регулират биосинтеза на стерол при новороденото. Понастоящем дългосрочните последици от тези промени не са известни (виж по-долу).

ПРОГРАМИРАНЕ НА РАЗРАБОТВАНЕ НА МЕТАБОЛИЗЪМ ЗА ХОЛЕСТЕРОЛ ЗА ВЪЗРАСТНИ В ПЛОДА И НОВОРОДЕНИТЕ

Дългосрочните промени в метаболизма, които продължават до зряла възраст поради програмиране, са вероятно епигенетични промени в гените, контролиращи метаболизма (прегледани в 103). Установено е, че няколко гена, свързани с липидния метаболизъм, са епигенетично променени вътреутробно, включително регулаторни гени LXR и PPARα и транспортер GLUT4 (104). Има някои скорошни лечения, насочени към промяна на епигенома след раждането, включително статини, които се предлагат да модифицират хистони и различни диетични режими, които могат да повлияят на метилиращия статус (105), и пренатално, включително антиоксидантни съединения за обратно програмиране (106).

РЕЗЮМЕ

Холестеролът е от съществено значение за нормалния растеж и развитие. При плода повечето холестерол се получава от синтеза de novo, като вторият източник на холестерол се получава от майчиното кръвообращение. Понастоящем количеството, което се транспортира от майката до плода, е неизвестно. Поради своята критична роля в развитието, скоростта на синтез на стерол се регулира по-малко в плода и ако синтезът е намален поради генетични дефекти, често се наблюдава анормално развитие. Новороденото също се нуждае от холестерол за продължаване на растежа и развитието. Новороденото получава холестерол от синтеза de novo, както и диетичен холестерол, като майчиното мляко има най-голям принос за екзогенен холестерол. За разлика от плода, синтезът на стерол при новородени може да се регулира.