Университет в Кеймбридж, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж и Катедра по клинична биохимия, Кеймбридж, Великобритания

фактори

Университет в Кеймбридж, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж и Катедра по клинична биохимия, Кеймбридж, Великобритания

Университет в Кеймбридж, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж и Катедра по клинична биохимия, Кеймбридж, Великобритания

Университет в Кеймбридж, Институт за медицински изследвания в Кеймбридж и Катедра по клинична биохимия, Кеймбридж, Великобритания

Заден план

Неотдавнашното нарастване на разпространението на затлъстяването в много части на света очевидно е обусловено от светски промени в излагането на фактори на околната среда, включително повишената наличност и намалените разходи за енергийно гъста храна и намаляването на физическата активност по време на работа и свободно време ( 12 ).

Бързината, с която се е случила тази „епидемия от затлъстяване“, е довела до широко разпространеното погрешно схващане, че наследствените фактори играят незначителна роля при определянето на това кои хора затлъстяват. Всъщност мерките за затлъстяване (известни също като затлъстяване) са сред най-наследствените от човешките черти (3). Многобройни проучвания на семейства, осиновени, близнаци и най-мощно осиновените близнаци (4, 5) потвърдиха, че наследствените фактори вероятно са отговорни за 45–75% от индивидуалните вариации в индекса на телесна маса мярка за затлъстяване) (3, 6-8). Тези наследствени фактори вероятно са множествени и е вероятно да работят чрез пълния набор от потенциални механизми, включително енергиен прием, разход на енергия и разпределяне на хранителните вещества между мазнините и постната тъкан. Парадоксално е, че съществува опасност ефектите от такова наследствено влияние върху теглото да бъдат омаловажени в момент, когато за първи път започваме да имаме истинско разбиране за молекулите, участващи в контрола на телесното тегло и как генетичните вариации в тях може да повлияе на човешкото затлъстяване.

Защо да търсите човешки гени за затлъстяване?

Откриването на гени за затлъстяване несъмнено ще доведе до ползи за здравето. Те ще дойдат поне по три начина. Първо, някои синдроми на генетично затлъстяване са много тежки, възникват в млада възраст и са свързани с други прояви в развитието и клиничните прояви (9). Познаването на основния генетичен дефект при тези синдроми ще подпомогне значително генетичното консултиране. Както се илюстрира от драматичните ползи от рекомбинантен лептин при вроден дефицит на лептин (10), такива открития могат също да доведат до разработването на базирани на механизма форми на ефективна терапия за тези необичайни нарушения. Второ, генетичните изследвания могат да помогнат за разкриването на нови молекулярни пътища, контролиращи енергийния баланс на човека и по този начин да изяснят значението на такива пътища като цели за фармакологична намеса при по-често срещани форми на затлъстяване (11, 12). Трето, възможно е, чрез разпознаване на често срещани генетични варианти, които предразполагат към затлъстяване чрез различни механизми, да можем да класифицираме затлъстелите субекти в подгрупи, които биха могли да имат особено полезни отговори на специфични диети и/или режими на упражнения, лекарства или хирургия.

Какъв напредък сме постигнали?

Моногенно затлъстяване

„Полигенен“ принос за затлъстяването

Предвид несъмненото въздействие на околната среда върху затлъстяването в общата популация, многобройните молекулярни механизми, които биха могли да повлияят чувствителността към затлъстяването и неизвестната генетична архитектура на затлъстяването, не е изненадващо, че напредъкът в идентифицирането на гените, влияещи върху податливостта към често срещаните форми на затлъстяване, е по-бавен Все още не е ясно дали генетичната архитектура на често срещаното затлъстяване ще съответства повече на модела „общ вариант – често срещано заболяване“, при който някои относително често срещани полиморфизми имат скромни, но широко разпространени ефекти върху риска, или „множествените редки варианти – често срещано заболяване“ модел, при който множество различни редки алели са в основата на генетичната чувствителност (17).

Бъдещ напредък

Изследванията на генетиката на човешкото затлъстяване ще продължат да подпомагат научното разбиране и да подхранват клиничния напредък по редица начини.

Генетиката ще продължи да предоставя нови знания по отношение на нормалната физиология на енергийния баланс. Неотдавнашният взрив на знания относно контрола на енергийния баланс на бозайниците до голяма степен се дължи на генетиката, както гризачи, така и хора (33). Вероятно е по-нататъшното откриване на причините за генетични дефекти при хора и опитни животни да продължи да подчертава други молекулни елементи на контролните пътища за телесно тегло. По този начин генетиката ще продължи да ни учи как нормалните системи, контролиращи енергийния баланс, са свързани и как функционират.

Генетиката все повече ще подпомага разработването на лекарства и по-доброто насочване на лекарства към конкретни пациенти. Молекулите, за които е установено, че участват в енергийната хомеостаза чрез генетика, веднага ще се превърнат в терапевтични цели, чиято фармакологична манипулация може да бъде полезна при лечението на затлъстяване. По този начин генетиката ще продължи да осигурява терапевтични цели за фармацевтичната индустрия и да подпомага тяхното разработване на нови съединения за лечение на затлъстяване. Генетиката може също да помогне за насочване на употребата на наркотици при определени пациенти, така наречената „фармакогеномика“, тъй като индивидите със специфични видове молекулярни дефекти вероятно ще реагират различно на различни лекарства. Така че генетиката също ще ни помогне да насочим по-добре лекарствената терапия.

Генетиката ще подобри насочването на поведенчески/диетични стратегии за превенция и лечение на затлъстяването. Вероятно често срещаните генетични варианти ще повлияят селективно на реакцията на индивида към стимулите от околната среда и че тези от определен генотип, например, ще имат по-малка вероятност да реагират на определени подвидове диетична намеса, отколкото други. Вече има примери за взаимодействия между гени и диетични фактори (34) при определяне на метаболитния статус, а познанията за взаимодействията между гените и околната среда все повече ще играят роля в подобреното насочване на поведенческите интервенции за превенция на затлъстяването.

Заключение

Изминалото десетилетие беше забележително време за генетично изследване на човешкото затлъстяване. Видяхме първите окончателни описания на генетични мутации, водещи до затлъстяване при човека, идентифициране на подтип генетично затлъстяване, който драматично реагира на терапия, базирана на механизъм, откриването на моногенна форма на затлъстяване, която е една от най-честите единични генни разстройства при хората и първите убедителни доклади за идентифициране на често срещани генетични варианти, предразполагащи към затлъстяване в по-широката популация. Научихме, че гените могат силно да повлияят на хранителното поведение на хората и че затлъстяването, поне отчасти, е генетично обусловено разстройство на апетитивното поведение. Темпът на откриване ескалира и човешката генетика ще изиграе решаваща роля за подобряване на нашето разбиране за основните енергийни регулации, за подпомагане на откриването на нови ефективни лекарства и оптимизиране на тяхната употреба и за насочване на поведенческите стратегии към тези, които ще се възползват най-много от тях. Всяка научна стратегия, предназначена да разбере и да се бори с човешкото затлъстяване, трябва да има здраво вградено в основата си задълбочено разбиране и ангажиране с човешката генетика.