К. Rajender Rao

Национален център за лабораторни науки за животните и Национален институт по хранене (ICMR), Хайдерабад, Индия

Нирупама Лал

Национален център за лабораторни науки за животните и Национален институт по хранене (ICMR), Хайдерабад, Индия

Н. В. Гиридхаран

Национален център за лабораторни науки за животните и Национален институт по хранене (ICMR), Хайдерабад, Индия

Резюме

Въведение

Затлъстяването се разглежда като метаболитен синдром, произтичащ от хроничен дисбаланс на енергийния прием спрямо енергийните разходи, водещ до съхранение на прекомерно количество триглицериди в мастната тъкан 1. Това е основен рисков фактор за множество нарушения, като диабет тип 2, рак, мастна чернодробна болест, хормонални нарушения, хипертония, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), повишени и заболеваемост и смъртност и др. 2, 3, 4, 5, 6, 7. Според сегашните оценки до 2015 г. над 700 милиона индивиди по света ще бъдат със затлъстяване 8. Степента на затлъстяване също се увеличава при деца и юноши по целия свят, което ги предразполага към лошо здраве от ранна възраст 8, 9 .

В клиничната практика той се измерва по отношение на индекса на телесна маса (ИТМ), който дава сурогатна мярка за цялостно затлъстяване и съответно Световната здравна организация (СЗО) класифицира лице с ИТМ ≥25 kg/m 2 като затлъстяло и ИТМ ≥40 kg/m 2 като изключително затлъстяване 8. Важно е да се отбележи, че полът и възрастта са свързани с разликите в затлъстяването и телесния състав. Например, жените са склонни да съхраняват повече мазнини подкожно, а не във висцералната мастна тъкан. Така че при същия ИТМ жените са склонни да носят повече телесни мазнини от мъжете 9. Наблюдавани са два основни модела на разпределение на мазнините, а именно андроиден тип или централно затлъстяване (мастно отлагане в коремната област), често срещано при мъжете, и гиноиден тип (мастно отлагане около ханша), често срещано при жени 10. Android/централното затлъстяване е установен независим рисков фактор за ССЗ и диабет тип 2, докато се смята, че гиноидният модел е защитен или обратно корелиран 11. За да се отчетат тези разлики в разпределението на мазнините, често се използва съотношението между талията и ханша (WHR) и BMI и WHR са свързани (r 2

Настоящият начин на живот доведе до разпространение на затлъстяването до епидемични пропорции със значителен генетичен принос от 40-70% приблизително 13, 14. Тъй като човешкото затлъстяване се появява поради заседнал начин на живот, епигенетиката (митотично и мейотично наследствени промени в генната експресия без промяна в ДНК последователността 15) също играе важна роля за нейното установяване. Има два важни механизма, свързани с епигенетичните разпоредби, а именно. Метилиране на ДНК цитозин и модификации на хистон 16. Също така е забелязано, че микроРНК (miRNAs) разширяват своята роля до епигенетична регулация 17. По този начин приемът на диетични метилови групи (холин, метионин, генистеин и фолат) по време на критични периоди на етапи на развитие може да промени промоторната ДНК и метилацията на хистона, което води до промени през целия живот в генната експресия и по този начин променя епигенома към затлъстяване в зряла възраст 18, 19 .

Генетика

Таблица I

Списък на гените, отговорни за моногенното затлъстяване: Автозомно-рецесивна форма на затлъстяване

епигенетичен

Таблица II

Списък на синдромното затлъстяване при хора: Автозомно или X-свързано

Таблица III

Списък на генетичните модификации (SNP), показващи полигенни ефекти върху телесното тегло по отношение на ИТМ при хората

Стратегически подходи за откриване на затлъстели гени

Човешкото затлъстяване обикновено възниква от комбинираните ефекти от взаимодействията между множество гени, фактори на околната среда и поведение и тази сложна етиология прави управлението и профилактиката на затлъстяването при хора особено предизвикателни. Генетична основа за затлъстяването съществува и е доказано, че е страшна задача. Генетичните епидемиологични методи за генно откриване на сложни признаци, като затлъстяване, могат да бъдат разделени на два широки класа: подходи, задвижвани от хипотези (кандидат-ген или биологичен път) и подходи без хипотези (обвързване на целия геном и асоцииране в целия геном).

Анализи на единичен нуклеотиден полиморфизъм на генния ген (SNP): Подходът, задвижван от хипотезата (анализ на кандидат-ген или биологичен път), се нуждае от предварително знание за причината (ите) за генетичните полиморфизми в кандидат-ген или биологичен път, който се изследва и техния ефект (и) върху определен фенотип от интерес. Този подход се счита за ефективна стратегия за идентифициране на генетични варианти с малки или умерени ефекти, които са в основата на податливостта към често срещано заболяване, включително затлъстяване. Следователно изборът на кандидат (и) ген (и) трябва да отчита както значението на гена кандидат за патогенезата на интересуващото заболяване, така и неговите функционални ефекти поради определен полиморфизъм. Така че дизайнът на генния подход кандидат е прост; основните изисквания са идентифицирането на ген, който участва във фенотипа на болестта, полиморфен маркер в рамките на този ген и подходящ набор от субекти за генотип за този маркер. Но идентифицирането на потенциалния (ите) ген (и) е основният препъни камък.

Има два основни типа кандидат-гени, които обикновено се разглеждат в такива изследвания: функционални и позиционни. Функционални кандидати са гените с продукти, които участват в патогенезата на заболяването. Очевидно това е силно зависимо от текущото състояние на знанията за дадено заболяване и в случай на затлъстяване, откриването на сигнални молекули като лептин и про-опиомеланокортин (POMC) е осигурило голям стимул за полето. Позиционните кандидати са гените, които се намират в геномните области, за които е доказано, че са генетично важни при проучвания за свързване или асоцииране, или чрез откриване на хромозомни транслокации, които нарушават гена 71 .

Подходи за целия геном

Чрез проучвания за асоцииране с широк геном (GWAS) до 2 000 000 генетични варианта вече могат да бъдат анализирани за свързване с даден фенотип и са доказано изключително успешни за различни фенотипове 77. Този подход може да бъде осъществен по два начина, а именно сканиране на връзки в целия геном (GWLS) и проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS). GWLS идентифицират хромозомни региони, притежаващи гени, подходящи за определен фенотип чрез данни за свързване. Регионите, лежащи в основата на връзките на връзки, се стесняват чрез фино картографиране, така че да могат да се провеждат генните анализи. Първият кандидат-ген за ранно начало на затлъстяване, открит чрез GWLS, е ектонуклеотид пирофосфатаза/фофодиестераза 1 (ENPP1) и продължават опитите за потвърждаване на асоциацията 78. Извършени са повече от 40 GWLS, базирани на микросателит и нито един от откритите единични гени-кандидати не е валидиран изрично, което освен това показва, че или размерът на ефекта на гените, влияещи върху затлъстяването, е малък или съществува значителна хетерогенност или и двете. Следователно, за да се избегнат такива видове несигурност, GWLS анализът изисква голям размер на извадките.

Таблица IV

Резюме на проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) или мета-анализ за затлъстяване при хора

Епигенетични модификации

Принос на митохондриите към затлъстяването

Котелът за затлъстяване - настоящият фокус

Стратегически подход към анализа на затлъстяването при хората. SNP, единични нуклеотидни полиморфизми; GWLS, сканиране на връзки за целия геном; GWAS, проучвания за асоцииране в целия геном.

За да се открият малките генни ефекти и да се стесни по-точно геномната прицелна област, GWAS се очаква да бъде по-мощен, така че те да могат да анализират фиксиран набор от геном и да се опитат да фиксират биомаркери. Пример за това е активиран от пероксизома пролифератер рецептор гама (PPARy), който е от съществено значение за диференциацията на адипоцитите 127. Тук цинк-съдържащ транскрипционен фактор, обилно експресиран в мастната тъкан Krox 20, се експресира рано в адипогенезата и е установено, че транс-активира CCAAT/енхансер свързващи протеини β (C/EBP) β промотор 128. Други като Kruphel-подобен фактор (KLF) 6 и KLF 15 са показали, че насърчават адипогенезата и KLF15 забелязва, че повишава регулацията на GLUT 4 експресия 129, 130. Последните доклади демонстрират, че KLF4 функционира като непосредствен ранен регулатор на диференциацията на адипоцитите. Друг е адипонектинът, който е окислителен регулатор от адипоцитите, който модулира инсулиновата чувствителност и по този начин регулира метаболизма на глюкозата и липидите и води до намаляване на енергийната хомеостаза при затлъстяване 131. Свръхекспресията на хидроксистероидна (11-β) дехидроксгеиназа-1 води до висцерално затлъстяване чрез регулиране на глюкокортикоидното действие 132. Други в списъка са мутация на MC4R, лептин/лептинов рецептор, прохормона конвертаза1 и про-опимеланокартин (POMC) 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 31 .

Според дванадесетата актуализация на генната карта на човешкото затлъстяване, 52 геномни области съдържат QTL, подкрепени от две или повече проучвания 74. Броят на QTL, съобщени от животински модели, е достигнал до 408. Броят на QTL на човешкото затлъстяване, получени от сканиране на геном, продължава да расте и досега са докладвани 253 QTL за фенотипи, свързани със затлъстяването, от 61 сканирания за целия геном. Изследванията на асоциацията между вариацията (ите) на ДНК последователността в специфични гени и фенотипите на затлъстяването също са значително увеличени (426 констатации на положителни асоциации със 127 кандидат-гени). В нашия институт два мутантни затлъстели щама на плъхове, а именно WNIN/Ob (с евгликемия) и WNIN/GR-Ob (с нарушен глюкозен толеранс) са разработени по естествен път от инбредна колония на плъхове Wistar 144, 145. Тези мутанти показват хиперинсулинемия, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия и те също имат няколко затлъстели характеристики като полидипсия, полиурия и протеинурия. От предварителните проучвания е установено, че мутантът WNIN/Ob не проявява нито един от конвенционалните дефекти нито в лептина, нито в локуса на лептинов рецептор (непубликувани данни), но показва дефект на хромозома №. 5, в горната част на рецептора на лептин и проучванията все още продължават, за да се идентифицира и секвенира локуса.

Заключения и пътят напред

С напредването на познанията за човешкия геном, развитието на всеобхватни технологии и новия аналитичен подход ще бъде възможно едновременно да се обърне внимание както на генетичните, така и на екологичните характеристики на сложните признаци. Но успехът в крайна сметка ще се състои от международни консорциуми, които обединяват опит и ресурси, за да опишат и интерпретират функционалната роля на различните генетични фактори, лежащи в основата на различните видове затлъстяване. Несъмнено проучванията на семейства, близнаци и осиновяване осигуряват предимно достатъчно данни за умерена до висока наследственост на ИТМ и са във фокуса на молекулярните изследвания при намирането на обяснение на ниво ДНК. Епигенетичните изследвания ще добавят ново измерение към това, като обяснят вътрешно-индивидуалните вариации в телесното тегло. По този начин, с помощта на съвременни технологии, епигенетичният профил на свързаните с тях гени за затлъстяване може да бъде разпознат и може също да бъде приложен в геномен подход.