Affiliations Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France, Service de cardiologie, Center Hospitalier Universitaire de Pointe-à-Pitre, Guadeloupe, France

adipoq

Affiliation Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France

Affiliation Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France

Принадлежност Novo Nordisk, Париж, Франция

Affiliation Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France

Affiliation Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France

Affiliation Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France

Affiliation Service d’endocrinologie, diabétologie et nutrition, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat, DHU FIRE, Париж, Франция

Affiliation Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, France

  • Лоран Ларифла,
  • Кристин Рамбоджан,
  • Мари-Одил Джоан,
  • Сулия Маймайтиминг-Мадани,
  • Жан-Пол Донет,
  • Терез Мариан-Пепен,
  • Роджър Чут,
  • Ронан Русел,
  • Лидия Фукан

Фигури

Резюме

Цели

Метаболитният синдром (MetS) е група от метаболитни аномалии и сърдечно-съдови рискови фактори, които са силно наследствени и полигенни. Изследвахме връзката на алелни варианти на три кандидат-гена, rs1799883-FABP2, rs1501299-ADIPOQ и rs5065-ANP с MetS и неговите компоненти, поотделно и в комбинация, използвайки оценка на генетичния риск.

Методи

Проведено е проучване на напречното сечение при 462 афро-карибски субекта без сърдечно-съдови усложнения или лекарства за понижаване на липидите. Регистрирани са сърдечно-съдови рискови фактори и компоненти на MetS (критерии NCEP-ATPIII). 3-те SNP са генотипизирани. Резултатът от генетичния риск се изчислява чрез сумиране на броя на алелите на риска във всеки локус. Използвани са логистични регресии.

Резултати

Петдесет и осем участници (12,6%) са диабетици, а 116 (25,1%) са имали MetS. При доминиращ модел rs1799883 е свързан с хипертриглицеридемия (OR 2.22; P = 0.014) и хипертриглицеридемична талия (HTGW), (P = 0.014), но не значително с наднормено тегло (P = 0.049), коремно затлъстяване (P = 0.033) и MetS (Р = 0,068). В доминиращ модел, OR на MetS и HTGW за rs1501299 са съответно 1,80 (P = 0,028) и 2,19 (P = 0,040). В рецесивен модел, OR на хипертриглицеридемия за rs5065 е 1,94 (P = 0,075). Резултатът от генетичния риск е значително свързан с MetS. Субектите, носещи 4–5 рискови алели (18,8%), са имали почти 2,5 пъти повишен риск от MetS в сравнение с тези, носещи 0–1 рисков алел (24,3%): ИЛИ 2,31; Р = 0,025.

Заключения

Това проучване подкрепя свързването на варианти на гени FABP2, ANP и ADIPOQ с MetS или неговите компоненти в афро-карибските острови и предполага кумулативно генетично влияние на тези варианти върху този синдром и потенциален ефект върху липидния метаболизъм.

Цитат: Larifla L, Rambhojan C, Joannes M-O, Maimaitiming-Madani S, Donnet J-P, Marianne-Pépin T, et al. (2016) Генни полиморфизми на FABP2, ADIPOQ и ANP и риск от хипертриглицеридемия и метаболитен синдром в афро-карибския басейн. PLoS ONE 11 (9): e0163421. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163421

Редактор: Никлетт Д. Палмър, Медицинско училище в Уейк Форест, САЩ

Получено: 11 май 2016 г .; Прието: 8 септември 2016 г .; Публикувано: 29 септември 2016 г.

Наличност на данни: Всички съответни данни са в хартията.

Финансиране: Тази работа беше подпомогната от безвъзмездни средства от Университетската болница в Гваделупа, „Програма Hospitalier pour la Recherche Clinique (PHRC, Франция)“ и от „Асоциация за латерия на Сант Публик и епидемиология в Гваделупа (ASPEG)“. допълнително външно финансиране, получено за това проучване.

Конкуриращи се интереси: SMM беше назначена в Novo Nordisk като медицински мениджър от юни 2016 г. Това не променя придържането ни към PLOS ONE политиките за споделяне на данни и материали.

Въведение

Метаболитният синдром (MetS) е набор от метаболитни и сърдечно-съдови рискови фактори, свързани с повишено разпространение на диабет и сърдечно-съдови заболявания. Основната причина за MetS все още е неясна, но централното затлъстяване, дисрегулацията на мастната тъкан и инсулиновата резистентност се считат за ключови фактори [1]. Всеки компонент на MetS има значителна част от наследствеността, което показва, че генетичните фактори могат да имат важно влияние в патогенезата на този синдром. В тази линия предишни проучвания демонстрират асоциирането на три кандидат-генни варианта rs1799883 (FABP2), rs1501299 (ADIPOQ) и rs5065 (ANP), отделно, с метаболитни фенотипове.

Генът, свързващ протеина 2 с мастни киселини (FABP2), е разположен на дългото рамо на хромозома 4 и кодира чревния FABP2. Преходът G към A на кодон 54 води до заместване на треонин (Thr) за аланин (Ala). Асоциации между генетични варианти на FABP2 и различни метаболитни фенотипи са докладвани в няколко проучвания, най-вече при популации от кавказка, американска индианска или азиатска страна [2–4].

Адипонектин, цитокин, получен от мастна тъкан, е свързан с централното затлъстяване и е предложен като основен принос за MetS в допълнение към инсулиновата резистентност [5]. Кодиращият адипонектин ген, ADIPOQ, е разположен върху хромозома 3q27 в рамките на регион, свързан със захарен диабет тип 2, метаболитен синдром и коронарна артериална болест [6]. Съобщава се, че един от най-често срещаните варианти, полиморфизмът rs1501299 (276 G> T), намиращ се в интрон 2, е свързан с MetS [7].

Няколко проучвания показват, че нивата на предсърдния натриуретичен пептид (ANP) са свързани със затлъстяването, метаболитния синдром и неговите компоненти [8–10]. Отчетени са и взаимодействия между концентрациите на ANP и адипонектина [11].

Генетичният вариант rs5065 на гена ANP (хромозома 1), който въвежда стоп кодон, който води до удължаване на ANP пептида от 28 до 30 аминокиселини, също е един от най-изследваните варианти на ANP и е доказано, че е свързан до диабетни усложнения и сърдечно-съдови заболявания [12, 13]. Във френския карибски остров Гваделупа, където по-голямата част от населението е афро-карибско (около 85%), има високо разпространение на хипертония, диабет и затлъстяване.

Ние предположихме, че всеки от трите варианта, rs1799883 (FABP2), rs1501299 (ADIPOQ) и rs5065 (ANP), може да бъде свързан с ключови основни патологични процеси на MetS и че резултатът от генетичния риск, представляващ техния кумулативен ефект, може да бъде предиктор за MetS-риск в афро-карибския регион.

Материали и методи

Проучвайте популация

В проучване с напречно сечение, проведено на остров Гваделупа, ние изследвахме 462 пациенти с диабет и недиабет тип 2 от Отдела по диабетология и от здравния център на острова. Всички участници бяха афро-карибци и бяха включени в проучването от 2008 до 2013 г. Етническият произход беше определен дали пациентът определя себе си и двамата си роднини от първа степен като афро-карибски. Критериите за изключване включват бременни жени, пациенти с предишна анамнеза за бъбречно или възпалително заболяване, предишни сърдечно-съдови усложнения (коронарна артериална болест, инсулт), лекувани с лекарства за понижаване на липидите и такива с друг етнически произход. Протоколът е одобрен от Етичния комитет (Югозапад - отвъд океан III, Бордо, Франция). Всички участници дадоха своето писмено информирано съгласие.

Лицата са били интервюирани от лекари с помощта на стандартен въпросник (файлове S1 и S2).

Височината и теглото бяха измерени с участници, стоящи без обувки и леко облечени. ИТМ се изчислява като тегло, разделено на квадрат на височина (kg/m2). Тези измервания са направени от обучени медицински сестри и лекари. Кръвното налягане се измерва съгласно стандартизиран протокол с автоматичен сфигмоманометър. Запазените стойности са средните стойности за две или повече показания. Кръвни проби са получени от участници след гладуване през нощта. Плазмените концентрации на холестерол и триглицериди са измерени по ензимен метод (Boehringer-Mennheim). Всички обичайни кръвни изследвания се извършват със стандартизирани програми.

Генотипиране

Геномната ДНК се извлича от периферни бели кръвни клетки по стандартни методи и се съхранява при –20 ° C до анализ. Генотипизирането на изследваната популация е извършено с помощта на анализ на алелна дискриминация TaqMan на ABI PRISM 7900 HT детектор на последователност, съгласно инструкциите на производителя (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Генотипизирани са три еднонуклеотидни полиморфизма (SNP): rs1799883, (2445G> A) Ala54Thr от FABP2, rs1501299 (276G> T) на ADIPOQ и rs5065 (A> G, наричан още 2238T> C) на ANP ген.

Тези полиморфизми са избрани поради различни данни от литературата: значителни асоциации между rs1799883 и MetS [14], асоциация на rs1501299 със съпътстващото присъствие на MetS и хипертония в тайванска популация [15] и връзка на rs5065 с диабетни усложнения и сърдечно-съдови заболяване [12, 13]. Освен това бяха проведени предишни проучвания във връзка с кардиометаболитен риск за rs1501299 и rs5065 в нашата афро-карибска диабетна популация със и без анамнеза за CAD [16, 17] и при потомци на индийски мигранти, живеещи в Гваделупа за rs1799883 [18].

Клинични фактори

Наднорменото тегло се определя като ИТМ ≥ 25 kg/m 2. Дислипидемията се определя като имаща поне едно от следните: концентрация на липопротеин-холестерол с висока плътност (HDL-C) 102 cm при мъжете или> 88 cm при жените), хипертриглицеридемия с ниво на триглицеридите ≥ 1,69 mmol/L (150 mg/dL ), ниво на липопротеин-холестерол с висока плътност (HDL-C) Таблица 1. Характеристики на пациентите според състоянието на метаболитен синдром.

Средните нива на всички сърдечно-съдови рискови фактори (с изключение на нивото на HDL-C) са по-високи при лица с MetS, отколкото при тези без MetS (PA (57,8% GG, 34,9% GA, 7,3% AA; P = 0,17), rs1501299 G> T (39,4% GG, 46,5% GT, 14,1% TT; P = 0,90) и rs5065 A> G (34,9% AA, 48,6% AG, 16,5% GG; P = 0,90).

Честотите на ADIPOQ-rs1501299 (GT/TT) и на FABP2-rs1799883 (GA/AA) второстепенни носители на алели при лица със и без MetS са 69,5% срещу 57,5% (P = 0,024) и 49,1% срещу 38,9% (P = 0,086), съответно.

Логистични регресии на компонентите на метаболитния синдром, метаболитен синдром с наднормено тегло и HTGW според генотипите

В таблица 2 са представени коригираните OR за риск от хипертония, коремно затлъстяване, ниски нива на HDL холестерол, високи нива на триглицериди, високи нива на глюкоза в кръвта на гладно и MetS според трите SNP генотипа. Регресиите бяха извършени отделно за всеки SNP след корекции за възраст, пол и диабет.

В доминиращ модел, редкият алел на rs1799883 (FABP2) (GA/AA срещу GG) е свързан с преобладаване на високи нива на триглицериди (OR 2.22; P = 0.014), но не и с преобладаване на коремно затлъстяване (OR 1.67; P = 0.033 ) и MetS (ИЛИ 1,59; P = 0,068).

Носителите на малкия алел на rs1799883 също имат повишен риск от фенотип HTGW в сравнение с GG хомозиготи (P = 0,014), Таблица 3.

В доминиращ модел, OR на MetS и HTGW фенотип за редкия алел на rs1501299 (ADIPOQ) (GT/TT срещу GG) са съответно 1,80 (P = 0,028) и 2,19 (P = 0,040), Таблица 3.

ORs на ниски нива на HDL-C и високи нива на триглицериди за най-често срещания алел на rs5065 (ANP) в рецесивен модел (AA срещу AG/GG) са съответно 1,49 (P = 0,081) и 1,77 (P = 0,075), Таблица 2.

Таблица 4 показва коригираните ORs на MetS за възраст, пол, диабет, rs1799883 (FABP2), rs1501299 (ADIPOQ) и rs5065 (ANP). Възраст (OR 1,04; P = 0,001), пол (OR 2,95; P Таблица 4. Логистична регресия на метаболитния синдром с възраст, пол, диабет и трите генни полиморфизми (rs1799883, rs1501299 и rs5065) като ковариати.

Връзка между GRS и метаболитен синдром

Алелите на риска за MetS са A за rs1799883, T за rs1501299 и A за rs5065. GRS се изчислява за всеки индивид чрез сумиране на броя на алела на риска във всеки локус (0, ако липсва рисков алел, 1 ако хетерозигота, 2 ако хомозигота за рисков алел). Средният GRS е значително по-висок при пациенти с високи нива на триглицеридите (съответно 2,76 срещу 2,36; Р = 0,036) и при тези с MetS (съответно 2,67 срещу 2,32; Р = 0,021) (Таблица 5).

След корекция за възраст, пол и диабет и вземане на пациенти с 0–1 рисков алел като референтна група (24,3%), коефициентът на вероятност (OR) на MetS за пациенти с 4–5 рискови алели (18,8%) е 2,31 (95 % CI 1,11–4,81; P = 0,025) (Фигура 1).

Брой алели на риска 0–1: референтна група. За 2 рискови алела: P = 0,57. За 3 рискови алела: P = 0,50. За алели от 4-5 рискови: P = 0,025.

Дискусия

В настоящото проучване изследвахме връзката на rs1501299 (ADIPOQ), rs1799883 (FABP2) и rs5065 (ANP) варианти с MetS-риск в афро-карибско население. Основното откритие на нашето проучване е, че резултатът от генетичния риск, обобщаващ влиянието на тези 3 SNP, е свързан с метаболитен синдром. Нашите резултати са в полза на генетичен принос, водещ до развитието на MetS в тази популация.

Има силни доказателства, че ANP, FABP2 и адипонектин играят важна роля в ключовите метаболитни процеси и особено в метаболизма на липидите. Трите SNP, изследвани в това проучване, са сред най-изследваните варианти на съответните им гени и два от тях (rs5065-ANP и rs1799883-FABP2) влияят пряко върху функцията на сродния протеин. Тези SNP също са избрани въз основа на предварителни знания от проучвания, проведени сред нашето население.

Извадката от тази мултиетническа популация включва само хора от афро-карибски произход, определени дали пациентът определя себе си и двамата си роднини от първа степен като афро-карибски. Предположихме, че комбинацията от тези критерии за включване позволява избора на хомогенна и представителна извадка от афро-карибското население. По-рано показахме в извадка, избрана по тези критерии, от нашата популация, че разпределението на честотите на SNP-алел за 19 SNP е много близко до това на афро-карибския басейн от Барбадос, публикувано в 1000 геном [22].

Протеин за свързване на мастни киселини 2, rs1799883 и метаболитен синдром

FABP2 Ala54Thr полиморфизъм (rs1799883) е значително свързан с хипертриглицеридемия (OR = 2.22; P = 0.014). Отбелязана е и значителна връзка с хипертриглицеридемичния фенотип на талията, който е известен като оптимален инструмент за скрининг за идентифициране на субекти с MetS и повишен риск от сърдечно-съдови заболявания [19].

Мастно киселинно-свързващите протеини (FABP) са членове на супер семейството на малки вътреклетъчни липид-свързващи протеини, а чревният FABP (I-FABP или FABP2) е един от деветте различни FABP. FABP2 има висок афинитет към наситени и ненаситени мастни киселини с дълга верига и широко се разбира, че участва в усвояването, растежа и транспорта на хранителни мастни киселини и за увеличаване на окисляването на мазнините, което е доказано, че намалява действието на инсулина [23].

Сред факторите, участващи в MetS, често се включват генетични полиморфизми, особено тези, отговорни за метаболизма и транспорта на липиди [24], регулирането на кръвното налягане и регулирането на метаболизма на глюкозата.

Съобщава се, че полиморфизмът Ala54Thr на FABP2 (rs1799883) има важен ефект върху липидите след хранене, тъй като съдържащият треонин протеин има двойно по-голям афинитет към мастни киселини с дълга верига, отколкото аланин-съдържащият протеин [23, 25]. В резултат на това бяха установени по-високи плазмени нива на холестерол и TG на гладно (особено в постпрандиален стадий) при субекти, носещи мутация Thr54 [26]. Това прекомерно ниво на мастни киселини (свързано с Thr54) и преференциалното им използване като източник на енергия от скелетните мускули, а не от глюкозата, допринасят за повишаване на нивата на глюкоза, по-високи нива на базален и стимулиран от глюкоза инсулин и по-висока степен на инсулинова резистентност [2, 14, 23]. Съществени връзки между FABP2 Ala54Thr полиморфизъм и MetS компоненти или MetS са докладвани в някои проучвания [3, 14, 26], докато някои други не са открили връзка [27].

В популация от азиатски индийски произход, живееща в Гваделупа, Boullu-Sanchiz et al. съобщават за значителна връзка между полиморфизма FABP2 Ala54Thr и диабет тип 2, който изглежда е свързан със синдрома на метаболитна инсулинова резистентност [18]. Наскоро мета-анализ от Liu et al, разкри значителни асоциации за метаболитен синдром и диабет тип 2, което предполага въздействието на гена FABP2 в патогенезата на MetS [14]. В настоящото ни проучване тази връзка с MetS не е била значима (OR 1.59; P = 0.068).

Адипонектин, rs1501299 и метаболитен синдром