Анджело Блазио

1 Лаборатория за пристрастяващи разстройства, Факултети по фармакология и психиатрия, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

Kenner C Райс

2 Изследователски клон за химическа биология, Национален институт за злоупотреба с наркотици и Национален институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм, Rockville, MD, САЩ

Валентина Сабино

1 Лаборатория за пристрастяващи разстройства, Факултети по фармакология и психиатрия, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

Пиетро памук

1 Лаборатория за пристрастяващи разстройства, Факултети по фармакология и психиатрия, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

Резюме

Въведение

Преобладаването на хранителни разстройства и затлъстяване в западните общества е епидемия и нараства по тежест. Една от признатите причини за патологично преяждане е повишената наличност на вкусни, калорични храни с високо съдържание на мазнини и рафинирани захари, които са по-полезни от нискокалоричните храни. Хората, които многократно се опитват да се въздържат от обезогенни храни, като преминат към по-безопасни алтернативи с ниска енергия, в крайна сметка жадуват за много вкусни храни, рецидиви и преяждане (Polivy и Herman, 1985). Предполага се, че порочните кръгове на въздържание и неконтролируемо ядене на вкусна храна споделят прилики с цикли на интоксикация/отнемане, наблюдавани при наркоманията (Corwin and Grigson, 2009; Cottone et al, 2012).

През последните години предклиничните изследвания се фокусираха върху разработването на животински модели, които могат да имитират дезадаптивните модели на прием на храна, наблюдавани при определени форми на нарушено хранене. Широко приет подход за предизвикване на преяждане е да се осигури периодичен достъп до силно вкусни диети при безплатно хранени опитни животни (Hagan and Moss, 1997; Avena et al, 2006; Cifani et al, 2009; Cottone et al, 2009b; Corwin et al, 2011; Parylak et al, 2012; Velazquez-Sanchez et al, 2014). Тази стратегия позволява развитието на прекомерен прием на силно вкусна храна, както и недояждане на по-безопасни алтернативи. Тя се основава на относителната вкусовост на различните диети, предоставяни на животните, а не на енергийни редувания, предизвикани от ограничаване на храната.

В опит да разберем по-добре етиологичните фактори на неадаптивното поведение на хранене, наскоро разработихме модел на редуване на диета при мъжки плъхове Wistar, който се характеризира с кратки 3-дневни цикли на достъп до диети с различно възнаграждение (Dore et al, 2013b). При тази процедура субектите бързо ескалират приема на храна и повишават наддаването на телесно тегло, когато периодично се хранят с вкусна диета за 1 ден. Вкусната диета беше циклично отменена за 2 дни и заменена с обикновена чау диета, през който период мъжките плъхове развиха спонтанно и прогресивно нарастваща хипофагия и загуба на телесно тегло (Dore et al, 2013b).

Понастоящем не е известно дали женските плъхове при съкратена вкусна диета с колоездене ще покажат неадаптивно поведение при хранене. Женският пол обикновено е недостатъчно представен в предклиничните изследвания, ограничавайки изследването на хранителните разстройства, за които е подробно документирано, че се срещат в по-голяма степен при жените в сравнение с мъжете (Oakley Browne et al, 2006; Hudson et al, 2007; Hay et al, 2008; Preti et al, 2009). Всъщност жените показват по-ранни пристъпи на хранителни разстройства (Kessler et al, 2013) и по-лоши резултати в сравнение с мъжете (Stoving et al, 2011).

Следователно, първата цел на това проучване е да характеризира съкратен модел на редуване на диети при женски плъхове. За тази цел проследяваме приема на храна, телесното тегло и тревожното поведение при женски плъхове, които получават цикли от 2 дни достъп до редовна чау-диета (фаза С), последвани от 1 ден достъп до силно вкусна, сладка диета (P фаза).

Ендоканабиноидната система представлява обещаваща цел за разработването на нови фармакологични агенти, които намаляват приема на храна (Di Marzo, 2008; Kirkham, 2009; Berner et al, 2011; DiPatrizio and Piomelli, 2012; Mendez-Diaz et al, 2012). Доказано е, че антагонизмът на канабиноидния рецептор тип 1 (CB1) е успешен фармакологичен подход за преяждане и затлъстяване. Въпреки това, антагонистът на рецептора CB1 римонабант, първоначално одобрен за лечение на затлъстяване, беше изтеглен от пазара скоро след това поради сериозни психиатрични странични ефекти, включително появата на отрицателен емоционален ефект (Akbas et al, 2009; Moreira et al, 2009 ).

Следователно, втората цел на нашето проучване е да се изследва дали ендоканабиноидната система (eCB) играе роля в консумативните и емоционалните резултати от съкратената диетична циклична процедура при женски плъхове. За тази цел изследвахме ефектите от системното приложение на римонабант върху i) ескалирал прекомерен прием на вкусна диета ii) редовна чау-хипофагия и iii) тревожно поведение по време на оттегляне от вкусна храна.

Методи

Субекти

Женски плъхове Wistar (N = 20), на възраст 41–47 дни при пристигане с тегло 126–150 g (Чарлз Ривър, Уилмингтън, Масачузетс), бяха настанени единично в пластмасови клетки с телени покрития (27 × 48 × 20 см) в 12-часов цикъл на обратна светлина (светлините се изключват в 11: 00h), в одобрен от AAALAC влажност (60%) и контролиран от температурата (22 ° C) вивариум. Плъховете са имали достъп до чау на основата на царевица (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 [65% (kcal) въглехидрати, 13% мазнини, 21% протеин, метаболизираща енергия 310 кал/100 g; Harlan, Indianapolis, IN]) и вода libitum по всяко време, освен ако не е посочено друго. Процедури, спазени в Националното ръководство за здравни институти за грижи и използване на лабораторни животни (публикация NIH номер 85-23, ревизирана 1996 г.) и Принципите на лабораторните грижи за животните (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) и бяха одобрени от институционалните комитети за грижа и употреба на животните (IACUC) на Бостънския университет.

Разработване на съкратена алтернативна вкусова редуване на диета при женски плъхове

Ефекти на римонабант върху приема на редовна чау и вкусна диета

Римонабант (0, 0.3, 1, 3 mg/kg, i.p., -30 минути) се прилага в началото на P или C фазата, в рамките на обекта на латински квадрат. След това на плъховете се осигурява предварително претеглено количество храна и приемът се записва 1, 3 и 24 часа по-късно. Теглото на тялото се записва непосредствено преди и 24 часа след приложението на лекарството.

Ефекти на римонабант върху подобно на тревожност поведение

Беше синтезиран римонабант [SR141716A или 5- (4-хлорофенил) -1- (2,4-дихлоро-фенил) -4-метил-N- (пиперидин-1-ил) -1Н-пиразол-3-карбоксамид × HCl] както е съобщено по-рано (Aggarwal et al, 2008); той се разтваря в 18: 1: 1 смес от физиологичен разтвор: етанол: кремофор и се прилага i.p. (0, 0,3, 1, 3 mg/kg, 1 ml/kg, 30 минути предварително третиране).

Статистически анализ

Резултати

Ефекти от редуването на диетите върху приема на храна, телесното тегло и ефективността на храненето

Редуващият се достъп до вкусна храна променя дневния прием на храна по специфичен за диетата начин [Цикъл × Диета Фаза × Диета График: [F (7,126) = 8,66, p Фигура 1A]. След първия достъп до вкусната храна, групата Chow/Palatable започна да преяжда [t (18) = 4.62, p Фигура 1B]. В допълнение, групата Chow/Palatable циклира телесното си тегло и ефективността на храненето [средно увеличение на телесното тегло Цикъл × Диета Фаза × Диета График F (7,126) = 6,52, p Фигури 1C и 1E]. Започвайки от 3-ия достъп до вкусна храна и до 8-ия цикъл, плъховете Chow/Palatable придобиват значително повече телесно тегло в сравнение с контролните плъхове Chow/Chow. В допълнение, плъховете Chow/Palatable започнаха да губят абсолютно телесно тегло в началото на 5-ия цикъл. И накрая, анализ на кумулативното телесно тегло [Диетичен график F (1,18) = 1,81, NS; График на цикъл × диета: [F (7,126) = 1,64, NS; Фигура 1D] и кумулативна ефективност [Диетичен график F (1,18) = 0,64, NS; График на цикъл × диета: [F (7,126) = 0,79, NS; Фигура 1F] не показва значителна разлика между групите през осемте цикъла.

женски