Масивни отлагания на мастна тъкан в корема и гръдния кош, достатъчни за възпрепятстване на дишането, се развиват при пациент с множество медицински проблеми. Биопсия на мастна тъкан идентифицира ДНК на човешки аденовирус 36 (Adv 36). Adv 36 причинява адипогенеза при животни и хора. Развитието на масивна липоматоза може да бъде причинено от Adv 36.

Съобщава се, че инфекцията с човешки аденовирус 36 (Adv 36) причинява голямо натрупване на мазнини при 4 животни (пилета, мишки, плъхове и маймуни) (1–3). В някои проучвания се наблюдава селективно отлагане на висцерална мазнина, непропорционално на общото отлагане на мазнини. Увеличението на висцералната мазнина или общата телесна мазнина при заразените животни в сравнение с неинфектираните животни е> 100% в някои експерименти (1–3). От заразените животни 60% –100% са затлъстели в сравнение с незаразените животни (1–4). Затлъстяването се определя като тегло или съдържание на мазнини, по-голямо от 85-ия процентил на незаразените животни.

Няколко проучвания при хора показват корелация на антителата с Adv 36 и затлъстяването (4-8). В 1 проучване с> 500 души 30% от затлъстелите и 11% от слабите хора са имали антитела към Adv 36 (4). Телесното тегло на заразените лица е ≈25 kg по-тежко от това на неинфектираните (4). При 26 двойки близнаци с несъответстващ статус на антитела Adv 36 заразените близнаци са по-тежки и по-дебели (4). В група от деца със затлъстяване от Южна Корея 30% са имали антитела към Adv 36, а заразените деца имат по-висок индекс на телесна маса z-резултати от незаразените деца (5). Въпреки това, при животни и възрастни в САЩ нивата на серумния холестерол и триглицеридите са парадоксално намалени, въпреки затлъстяването (1–4). Последните доклади за възрастни в Италия и деца в Южна Корея подкрепят свързването на Adv 36 и затлъстяването и показват, че Adv 36 е по-често при затлъстели хора; разпространението варира от 29% до 65% (6,7).

Механизмите, отговорни за повишеното затлъстяване, са промените в генната експресия на множество ензими и транскрипционни фактори от вируса (8–15). В адипоцитите пътят на свързване на протеиновия регулаторен елемент се увеличава, което води до увеличаване на нивата на свързващия протеин 1 на стерол регулаторен елемент и синтазата на мастните киселини. Тъй като нивата на транскрипционен фактор CCAAT/енхансер свързващ протеин-β, активиран с пероксизомен пролифератор рецептор-γ и липопротеинова липаза също се повишават, липидният транспорт в клетките и синтезът на мастни киселини в клетките се увеличават (8-15). В мускулните клетки се увеличава генната експресия на глюкозни транспортери Glut 1 и Glut 4 и фосфоинозитид 3-киназа, което води до неинсулиново медиирано увеличение на транспорта на глюкоза (14).

Смята се, че тези промени са причинени от действието на гена Adv 36 с отворена рамка за четене 1 в ранния регион 4 и могат да бъдат блокирани от малка интерферираща РНК или антивирусното лекарство цидофовир (11,13). Когато генът на отворената рамка за четене 1 в ранния регион 4 беше прехвърлен в ретровирус и вкаран в преадипоцитите in vitro, генът беше способен да индуцира ензимите и да засили натрупването на мазнини (13).

Adv 36 ДНК се запазва в множество тъкани на заразени животни за дълги периоди след първоначалната инфекция (3). Вирусна ДНК е изолирана от мозъка, белите дробове, черния дроб, мускулите и мастната тъкан на маймуните 7 месеца след първоначалната инфекция, дълго след като активният вирус е изчезнал от кръвта и изпражненията (3). Очевидно вирусната ДНК продължава да променя хронично експресията на гените в тъканите.

Съобщаваме за пациент с масивни мастни натрупвания в гръдния кош и корема. Ние постулираме, че тези ненормални отлагания на мастна тъкан са причинени от Adv 36 инфекция.

Пациентът

Пациентът, 62-годишен мъж, на когото през 1999 г. е бил диагностициран висококачествен едроклетъчен лимфом, е получил химиотерапия с много лекарства (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), профилактика на централната нервна система с цитарабин и високи дози метотрексат. През февруари 2000 г. той претърпя автоложна трансплантация на костен мозък и получи режим на кондициониране на етопозид, цитоксан и фракционирано облъчване на цялото тяло. Хипотиреоидизъм, хипогонадизъм, предизвикан от химиорадиация, и надбъбречна недостатъчност се развиват при пациента, което изисква хронично заместване на глюкокортикоиди.

пациент

Фигура 1. Сканиране с компютърна томография на пациента, показващо маркирана висцерална мастна тъкан в корема (A) и гръдния кош (B). Дифузна интрабадоминална, ретроперитонеална липоматоза и херния на медиастинума могат да се видят през.

През следващите 7 години рак на простатата, ректална язва, налагаща отклоняване на дебелото черво, хемолитична анемия, тромбоцитопения, миелодиспластичен синдром и захарен диабет при пациента; лекуван е с инсулин за диабет. Той е хоспитализиран за дихателна недостатъчност през август 2007 г., за която се смята, че е причинена или изострена от масивни интраторакални и интраабдоминални мастни натрупвания. Имаше затлъстяване на врата, страничните гърди и корема, но ограничи подкожни мазнини в корема и горните крайници. Той нямаше биволска гърбица, кръгли фации или други признаци на синдром на Кушинг. Пациентът е имал тахикардия със заглушени сърдечни звуци, притъпяване в основата на десния гръден кош и бибазиларни намалени звуци на дишане. Компютърно томографско сканиране на гръдния кош и корема показва мастна плътност, простираща се в интрабдоминалната, интраперитонеалната и ретроперитонеалната области и хернираща през езофагеалната хиатус в медиастинума (Фигура 1). Тези мастни плътности се разширяват в перикарда без определен перикарден излив.

Теглото на пациента е 113 кг, ръст 183 см, индекс на телесна маса 34, обиколка на талията 145 см и обиколка на ханша 111 см. Лабораторните тестове показват триглицериди 1.356 mmol/L, общ холестерол 2.2015 mmol/L, липопротеин с висока плътност холестерол 0.5957 mmol/L и липопротеин с ниска плътност 0.9842 mmol/L. Стойностите на серумните липиди представляват значително намаление от предишните измервания. През декември 2002 г. нивото му на липопротеин с ниска плътност е 2,7412 mmol/L. През април 2007 г. серумното му ниво на триглицериди е 4.92244 mmol/L. Резултатът от тест за серумен имуноглобулин (Ig) M срещу аденовируси е отрицателен (0,07 IU), а резултатът от тест за серумен IgG е положителен (2,18 IU).

Фигура 2. HaeIII смилане на аденовирус 36 (Adv 36) ДНК PCR продукти на пациента. Линия 1, маркер за молекулен размер; път 2, HaeIII дайджест на Adv 36 DNA; лента 3, неусвоен Adv 36.

Подозираше се инфекция с Adv 36, причиняваща дисеминирана липоматоза. Образец за биопсия на подкожна мазнина беше изследван за Adv 36 DNA чрез вложен PCR (4). Три от 4 проби от мастна тъкан показват лента, съвместима с Adv 36 DNA. Контролът на водата в анализа имаше отрицателни резултати. HaeIII дайджест на предполагаемата Adv 36 ДНК лента показва смилане на очакваното място и дава 2 ленти с еднакъв размер (Фигура 2). Последователността на ДНК лентата от Университета на Вирджиния на Британската общност на Massey Cancer Center Molecular Biology Core (Richmond, VA, USA) идентифицира последователността като Adv 36 DNA.

Като контрола, проби от мастна тъкан, получени чрез биопсия на мастна игла от 12 затлъстели лица без абнормни отлагания на мастна тъкан, бяха оценени чрез вложена PCR и количествена PCR чрез използване на собствени Taqman праймери и сонда (Obetech, Richmond, VA, USA). Тези лица са предоставили писмено информирано съгласие. Пробите за количествена PCR бяха анализирани с апарат ABI Step One PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Две от 8-те проби, изследвани чрез вложена PCR, са положителни, а 5 от 12 проби, изследвани чрез количествена PCR, са положителни. Разпространението на Adv 36 инфекция, идентифицирана чрез PCR, е подобно на това, установено чрез серумна неутрализация при затлъстели възрастни в САЩ (5).

Заключения

Adv 36 ДНК в мастната тъкан на този пациент документира, че той е бил заразен с този вирус. Склонността на Adv 36 да увеличава висцералната мастна тъкан при експериментално заразени животни предполага, че анормалните отлагания на мастна тъкан в корема и гръдните кухини и в подкожните пространства на гръдния кош и шията могат да бъдат причинени от Adv 36 инфекция. Той се лекува със заместващи кортикостероиди, но няма признаци на синдром на Кушинг.

Необходими са повече изследвания, за да се определи дали Adv 36 играе роля при ненормални отлагания на мастна тъкан/липоматоза. Ако се установи, че Adv 36 е причина, са необходими изследвания за идентифициране на ефективни антивирусни средства с по-поносим профил на страничните ефекти. Цидофовир е ефективен срещу Adv 36 in vitro, но има големи странични ефекти при хората.

Д-р Салехиян е асоцииран клиничен професор по диабет, ендокринология и метаболизъм в катедрата по диабет в Изследователския институт на град Надежда и Бекман, Дуарте, Калифорния. Основните му научни интереси са глюкокортикоидна миопатия, рак на щитовидната жлеза, метаболизъм и хранене при пациенти с критични заболявания и кахексия.

Благодарности

Благодарим на Сюзън Уорд за извършване на PCR анализи и на Елън Андерсън за съдействието при събирането на контролните проби.

Това проучване беше подкрепено от Изследователския институт на град Надежда и Бекман и Центъра за изследване на затлъстяването Обетек.