А. Мохапатра

Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия

А. Т. Валсън

Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия

Б. Гопал

1 Катедра по нефрология, Централна Северна Аделаида, Бъбречна и трансплантационна служба, Аделаида, Австралия

С. Сингх

2 Катедра по трансфузионна медицина и имунохематология, Christian Medical College, Vellore, Тамил Наду, Индия

S. C. Nair

2 Катедра по трансфузионна медицина и имунохематология, Christian Medical College, Vellore, Тамил Наду, Индия

А. Висвабандя

3 Отдел по медицинска онкология и хематология, Център за рак на принцеса Маргарет, Университет в Торонто, Торонто, Канада

С. Варугезе

Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия

В. Тамилараси

Катедра по нефрология, Кристиански медицински колеж, Велор, Тамил Наду, Индия

Г. Т. Джон

4 Катедра по бъбречна медицина, Royal Brisbane and Women's Hospital, Куинсланд, Австралия

Резюме

Въведение

Уремичното кървене е многофакторно. Описани са различни аномалии във взаимодействията тромбоцити-тромбоцити и тромбоцити-съдове; обаче се смята, че необичайната първична хемостаза (вазоконстрикция, адхезия на тромбоцитите и агрегация) има много по-голяма роля в нейната патогенеза, отколкото дефекти при вторична хемостаза (коагулация) или фибринолиза. [1] Въпреки че има данни за разпространението на аномалиите на коагулацията при пациенти с индийско хронично бъбречно заболяване (ХБН), [2] първични хемостатични аномалии не са проучвани преди това. Това проучване има за цел да опише разпространението на първични и вторични хемостатични аномалии при пациенти на предиализа с 4 и 5 стадии на ХБН в третичен център в Южна Индия.

Материали и методи

маса 1

Родно бъбречно заболяване на участниците в проучването

аномалии

Таблица 2

Таблица 3 дава резултатите от тестовете за хемостаза, проведени върху участниците в изследването.

Таблица 3

Тестове за хемостаза

Седемнадесет пациенти (37,8%) са имали брой тромбоцити 5 клетки/mm 3; обаче само 1 пациент е имал брой тромбоцити 5 клетки/mm 3. Както е показано на Фигура 1, голяма част (n = 26, 57%) от нашето изследвано население идва от Западна Бенгалия и тази група има много по-високо разпространение на тромбоцитопения в сравнение с другите пациенти в проучването (15/26, 57,7% спрямо 2/19, 10,5%, Р = 0,001). Всички пациенти с тромбоцитопения обаче са имали макротромбоцити в периферната цитонамазка и всички освен един са имали нормален BT, предполагащ конституционална макротромбоцитопения или синдром на Харис.

Разпределение на броя на тромбоцитите в участниците в изследването в Западна Бенгалия и извън Западна Бенгалия (изразено на mm 3)

Нито един пациент не е имал нисък фактор VIII, vWF: Ag или vWF: RCo. Напротив, нивата на фактор VIII са били повишени при 88,8% от пациентите. Четирима пациенти (8,8%) са имали ненормално съотношение vWF: RCo/vWF: Ag, въпреки че имат нормални стойности за vWF: RCo и vWF: Ag, което предполага функционална аномалия на vWF.

Броят на пациентите с абнормни (над нормалния диапазон) PT и aPTT са съответно 7 (15,6%) и 5 ​​(11,1%). При всички пациенти аномалията е коригирана с добавяне на обединена нормална плазма, което показва дефицит на фактор. Таблица 4 дава разпространението на изолирани и комбинирани хемостатични аномалии и вероятното им заключение. Фигура Фигура 2a 2a - -g g графично представя разпределението на резултатите от теста в изследваната популация.

Таблица 4

Разпространение на изолирани и комбинирани аномалии на хемостатичен тест в изследваната популация

Разпределение на аномалиите на хемостатичния тест в изследваната популация. а) Брой на тромбоцитите, изразен на mm 3 (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (b) Време за кървене в минути (хоризонталните ленти представляват нормален диапазон от стойности). (в) Концентрация на фактор VIII в IU (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (г) концентрация на антигена на фон Вилебранд в U/dl (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (д) Активност на кофактор на ристоцетин в% (хоризонталните стълбове представляват нормален диапазон на стойностите). (е) Активирано частично време на тромбопластин в секунди (хоризонталните ленти представляват нормален диапазон на стойностите). (g) Протромбиново време в секунди (хоризонталните ленти представляват нормален диапазон на стойностите)

Само един пациент е имал анормален BT (6.5 s) и този пациент също е имал макротромбоцитопения (1.4 × 105 клетки/mm 3) и анормален aPTT (42.2 s), който се коригира с обединена нормална плазма. vWF: нивата на Ag, vWF: RCo и фактор VIII бяха повишени, изключвайки болестта на von Willebrand. Тази картина предполага намек за дефект на коагулационния фактор, включващ вътрешния път и възможен дефект на функцията на тромбоцитите, въпреки че са необходими допълнителни тестове за потвърждение, които са извън обхвата на изследването.

Средният брой на тромбоцитите е по-нисък при етап 5 на ХБН (P = 0,008). Освен тромбоцитопенията, няма връзка между хемостатичните аномалии и степента на уремия [Таблици [Таблици 5 5 и и 6 6].

Таблица 5

Хемостатични параметри при ХБН Етап 4 и 5

Таблица 6

Честота на хемостатичните аномалии при ХБН Етап 4 и 5

Дискусия

Повече от половината от индийските пациенти с ХБН се явяват на нефролог в етап 5 на ХБН [3], което ги прави идеалната популация за изследване на разпространението и тежестта на уремичните хемостатични аномалии. В съответствие с данните от регистъра на ХБН в Индия, изследваната популация е предимно от мъжки пол и е представена в етап 5 на ХБН, но те са по-млади от средните пациенти с ХБН, описани в регистъра. Това може да е свързано с високото разпространение на ХБН с неизвестна етиология в тази група, субект, който е свързан с по-млада възраст при представяне. [4]

Различни дефекти в първичната хемостаза са описани при уремия. Те включват аномалии в броя на тромбоцитите, съдържанието на плътни гранули, концентрация на вътреклетъчен ADP, серотонин и цикличен AMP, освобождаване на тромбоцитни α гранули, мобилизация на калциеви йони, метаболизъм на арахидонова киселина, циклооксигеназна активност, GPIIbIIIa свързване, агрегация и адхезия на тромбоцитите, vWF активност, простагландин Производство на I2 и азотен оксид от съдовата стена и променена реология на кръвта поради анемия. [1]

Хемостатични аномалии

Брой на тромбоцитите

Установено е, че броят на тромбоцитите при уремия е намален с 16% –50%; обаче, тромбоцитопенията обикновено е лека и рядко под 80 000 клетки/mm 3. [1] Съобщава се също, че обемът на тромбоцитите е нисък, фактор, допринасящ за удължената BT. [5] Нашата изследвана популация имаше високо разпространение на тромбоцитопения (17/45, 37,8%); всички обаче са имали макротромбоцити в периферната цитонамазка. Тази конституционална макротромбоцитопения, наричана още синдром на тромбоцитите на Харис, е описана за пръв път при донори на кръв от Западна Бенгалия [6] и е автозомно-доминираща наследствена. [7] В Западна Бенгалия, Непал, Бутан и Бангладеш честотата на разпространение на тази аномалия на тромбоцитите надхвърля 30% [8], но е много по-рядко срещана в Северна Индия. [9] Различава се от другите наследствени макротромбоцитопении като синдром на Бернар – Солие и свързано с MYH9 заболяване по липса на епизоди на кървене в детска възраст и включване на гранулоцитни тела върху периферна цитонамазка, нормална агрегация на тромбоцитите и нормална BT, [7] както беше в нашия случай пациенти. Това условие е важно да се признае, за да се избегнат ненужни разследвания и неподходящо лечение.

антиген на фактор на фон Вилебранд

vWF е мултимерен протеин, който медиира адхезията на тромбоцитите към увредения съд и се освобождава от ендотелните клетки и мегакариоцитите. Неговият дефицит, както се наблюдава при болест на фон Вилебранд тип 1, е свързан с продължителна BT и кръвоизлив диатеза. [10,11] Никой от нашите пациенти не е имал ниска vWF: концентрация на Ag и 10 пациенти (22,2%) са имали стойности над нормалните обхват. Други автори също установяват, че концентрацията на vWF: Ag е нормална [12,13] или повишена [14,15] при бъбречна недостатъчност. Структурата на vWF мултимерите също се оказа нормална при бъбречна недостатъчност. [16]

фактор на фон Вилебранд: активност на рифацетин кофактор

vWF: RCo е функционален анализ, който измерва способността на vWF да се свързва с тромбоцитите. Стойност под нормалната граница, както се наблюдава при болест на фон Вилебранд тип 2, води до диатеза на кървене, дори ако концентрацията на vWF: Ag е нормална. Позитивно зареденият антибиотик ристоцетин причинява конформационна промяна в рецептора на тромбоцитите GP1b, насърчавайки свързването на vWF, което води до аглутинация на тромбоцитите. Нито един от нашите пациенти не е имал ниска vWF: RCo активност и 12 пациенти (26,6%) са имали стойности над нормалните граници. Други изследователи също установяват, че vWF: RCo е повишен при уремия. [15,16]

фактор на фон Вилебранд: активност на рифацетин кофактор/фактор на фон Вилебранд: съотношение антиген

Съотношението на vWF: RCo/vWF: Ag показва ефективността на свързването на тромбоцитите vWF спрямо концентрацията на vWF; следователно, стойност 3, ниво, считано за адекватно за хемостаза. [1] Второ, всички пациенти с тромбоцитопения са имали макротромбоцитопения, състояние, свързано с нормална BT, тъй като гигантските тромбоцити се разпределят далеч от аксиалния център, близо до съдовата стена. Трето, предполага се, че високата концентрация на vWF и фактор VIII в уремичната плазма е в състояние да компенсира дефектната адхезия на тромбоцитите. [31] Високата средна концентрация на vWF: Ag и фактор VIII в нашата изследвана популация подкрепя тази теория. Четвърто, докато насоките на KDIGO за лечение на анемия при ХБН определят анемията като ниво на хемоглобина th процентил от стойностите на популацията) поне с 1 g/dl по-ниско от западните им колеги, [33] разлика, която вероятно ще се влоши при пациенти с ХБН.

Протромбиново време

PT, който е мярка за целостта на външните и крайни общи пътища на коагулационната каскада, беше необичаен при 7 пациенти. Във всички случаи PT се коригира с добавяне на обединена нормална плазма и aPTT е нормален, което предполага дефицит на фактор VII. [34] Фактор VII се синтезира в черния дроб и неговият дефицит може да бъде свързан с чернодробно заболяване, дефицит на витамин К, антикоагулация, сепсис, злокачествено заболяване или антифосфолипиден синдром [34], които бяха изключени при нашите пациенти. Вероятно дефицитът на фактор VII е вроден и е свързан с генетични полиморфизми, описани преди това в индийската популация. [35] Клиничните прояви на вроден дефицит на фактор VII варират значително в зависимост от генотипа, като до 47% от хетерозиготите са асимптоматични. [36]

Активирано частично тромбопластиново време

Петима пациенти са имали продължителен aPTT и във всички случаи PT е нормален и aPTT се коригира с добавяне на обединена нормална плазма, което предполага дефицит на фактор VIII, IX, XI или XII. [34] Тъй като нивата на фактор VIII са били повишени при всички тези пациенти, е необходимо допълнително тестване за дефицит на фактор IX, XI или XII, което не е направено при нашите пациенти. От тях дефицитът на фактор XII не води до повишен риск от кървене. [34]

Сравнение на хемостатичните аномалии при пациенти със стадии 4 и 5 ХБН

Средният брой тромбоцити е по-нисък, а честотата на тромбоцитопенията е по-висока при стадий 5 на ХБН. ХБН се свързва с тромбоцитопения поради намалена тромбопоетична активност [37] и следователно наследствената тромбоцитопения на синдрома на Харис се влошава от ХБН.

Честотата на отклоненията в PT и aPTT не варира между двете групи, тъй като те най-вероятно се дължат на вродени факторни дефицити. Честотата на ниското vWF: RCo/vWF: Ag съотношението също не се различава между групите, което показва генетично предразположение, което се проявява от ХБН.

Кървещата диатеза на уремия - съществува ли тя?

Стомашно-чревното кървене е по-често и има по-висока смъртност при пациенти с ХБН, отколкото при общата популация. [38] Повишеният риск и тежестта на кървенето при тези пациенти се дължи на хемостатичните аномалии на ХБН, но нашето проучване показа, че както първичната, така и вторичната хемостаза са до голяма степен нормални дори при напреднали бъбречни заболявания. Как може да се обясни това?

Най-честите места на кървене при уремични пациенти са от места на пункция, лигавични и серозни повърхности (епистаксис, стомашно-чревни и пикочно-полови кръвоизливи, хеморагичен перикардит и плеврит) и субдурални хематоми. [39] Пациентите с ХБН имат рискови фактори за нараняване на всички тези места - честа венепункция; повишено разпространение на пептични язви, ангиодисплазия, мезентериална исхемия и дивертикулоза; гломерулна болест, придобита кистозна и поликистозна бъбречна болест; възпаление на плеврата и перикарда; хипертония и травма на главата поради падания. [39] Рискът се усложнява от възрастта, антикоагулацията, антитромбоцитните агенти и анемията. По същия начин кръвоизливите след бъбречна биопсия са свързани с хипертония, габарита на иглата за биопсия, дълбочината на въвеждане на иглата, броя на проходите на иглата и степента на артериосклероза в биопсичната тъкан, а не BT. [40] Уремичните хемостатични аномалии, макар и клинично незначителни сами по себе си, придобиват значение, когато се наслагват върху този конгломерат от патологии. Ето защо предлагаме да се обърне по-голямо внимание на тези рискови фактори, които са много по-склонни да причинят кървене при уремични пациенти, отколкото първични или вторични хемостатични аномалии.

Практически последици за клинициста

Нашето проучване показа, че функцията на тромбоцитите, оценена от BT, е нормална при по-голямата част от пациентите с ХБН предидиализа и следователно антитромбоцитни средства могат да бъдат безопасно предписани. И все пак е доказано, че антитромбоцитните агенти увеличават риска от голямо кървене при пациенти с ХБН, независимо от вида на използвания антитромбоцитен агент или стадия на ХБН. [41] Това показва, че не степента на уремия или вид антитромбоцитен агент е виновникът, а наличието на предразполагащи фактори за големи кръвоизливи, като пептични язви и неконтролирана хипертония, за които нефролозите трябва да проверят своите пациенти, преди да започнат антитромбоцитни агенти. Когато пациентите с ХБН с единични или двойни антитромбоцитни средства се нуждаят от спешни инвазивни процедури, може да се прилага тромбоцитен концентрат със или без DDAVP. [42,43]

Ограничения

Въпреки че нашият център се намира в Южна Индия, голяма част от нашите пациенти са от Западна Бенгалия, Североизточна и Централна Индия. Това може да обясни високия дял на пациентите с макротромбоцитопения, което може да не е вярно за проучвания от други части на Индия. Нашата изследвана популация беше малка и е вероятно да се открие по-висока честота на нарушения на първичната хемостаза, ако се изследва по-голям брой. Не сме провеждали тестове за функция на тромбоцитите, като агрегация на тромбоцитите в отговор на ADP, колаген, епинефрин или анализатор на функцията на тромбоцитите 100, които може да са били по-чувствителни за откриване на специфични нарушения на функцията на тромбоцитите. Клиничната значимост на in vitro тестовете спрямо in vivo теста като BT, особено при ХБН, където има множество дефекти в хемостазата, е спорна. [30] И накрая, нашата кохорта от изследване не е подложена на инвазивна процедура и затова корелацията между риска от кървене, определен от проведените тестове, и клиничните епизоди на кървене не може да бъде определена.

Заключение

Нашето проучване не демонстрира големи дефекти на първичната хемостаза в стадии на предиализа 4 и 5 ХБН. Популацията от нашето изследване е имала високо разпространение на конституционална макротромбоцитопения (синдром на Харис), което е свързано с нормална BT, но се влошава от ХБН. Дефицит на фактор на коагулацията е демонстриран при 26,6%, но вероятно е вроден и не е свързан със степента на уремия.

Финансова подкрепа и спонсорство

Конфликт на интереси

Няма конфликт на интереси.

Признание

Изразяваме благодарност на техниците от Клиничната патологична лаборатория на нашата болница за тяхното сърдечно сътрудничество в това проучване и Nithya Neelakantan за статистическия анализ.