Лечението на затлъстели и диабетични мишки със съединения, които действат като химически шаперони, наречени PBA и TUDCA, възстановява здравословните нива на глюкоза и нормалното действие на инсулина - и намалява наличието на мастни чернодробни заболявания - според проучване, публикувано в изданието на Science от 25 август Работата е проведена от екип изследователи от Харвардското училище за обществено здраве (HSPH).

химичните

Диабет тип 2 - 90 до 95 процента от всички случаи на диабет - засяга приблизително 18 милиона души в Съединените щати и причинява около 200 000 смъртни случая годишно. Затлъстяването е тясно свързано с инсулиновата резистентност и е един от водещите рискови фактори за диабет тип 2. Молекулните механизми, които свързват тези две метаболитни заболявания, продължават да бъдат разследвани и настоящите терапевтични възможности са ограничени.

Гьокхан С. Хотамисгигил, председател на катедрата по генетика и сложни болести на HSPH, е старши автор на научния документ. През 2004 г. той ръководи екип, който идентифицира основен молекулярен път, който причинява диабет. Крайъгълен камък на това откритие беше хипотезата, че ключът към връзката затлъстяване и диабет може да се намери в ендоплазмения ретикулум или ER - система от сгънати мембрани и каналчета в цитоплазмата на клетките, където се произвеждат, обработват протеини и липиди изпратени около килията. Когато необичайни изисквания - като излишните мазнини - се поставят върху капацитета на ER, органелата започва да се проваля и клетката влиза в авариен режим, излъчвайки стрес сигнали. Състоянието се нарича ER стрес. Резултат от клетъчно възпаление, инсулинова резистентност и диабет. (http://www.hsph.harvard.edu/press/releases/press10142004.htm).

Преди това екипът на Hotamisligil идентифицира гена JNK като ключов компонент, свързващ възпалението с метаболитната сигнализация и като ген, който пречи на инсулиновата чувствителност. (http://www.hsph.harvard.edu/press/releases/press11202002b.html. ER стресът изглежда предизвиква анормална активност на JNK, която често се наблюдава при затлъстяване и диабет тип 2.

В новата научна статия Hotamisligil; водещ автор Умут Йозкан, постдокторант; и техните съавтори първо идентифицират съединения, които облекчават ER стреса в клетъчни модели и демонстрират как два от тези химикали - PBA (4-фенил маслена киселина) и TUDCA (конюгирано с таурин производно) - намаляват ER стреса, предотвратяват активирането на JNK и възстановяват нормална глюкозна хомеостаза при диабетни мишки тип 2.

Изследователите са използвали ob/ob миши модел, при който мишките са тежко затлъстели и резистентни към инсулин. Перорално приложение на PBA (1 g на kg телесно тегло) се дава на седем до осемседмични мъжки ob/ob мишки и на по-слаби мишки от див тип в продължение на 20 дни. PBA намалява нивата на кръвната глюкоза в ob/ob мишките до тези на техните аналози от див тип в рамките на четири дни; нивата се поддържат до три седмици и не са свързани с промени в телесното тегло. Лечението с PBA също подобрява глюкозния толеранс при ob/ob мишки, намалява показателите за ER стрес и предотвратява JNK активирането и потискането на инсулиновото действие в периферните тъкани.

Прилагането на TUDCA при различен набор от ob/ob и див тип мишки нормализира нивата на кръвната глюкоза в рамките на една седмица от лечението на затлъстелите мишки. TUDCA спомогна за подобряване на инсулиновия отговор чрез намаляване на ER стреса и потискане на активирането на гена JNK.

Изглежда, че лечението с TUDCA и PBA пречи на съхранението на мазнини в черния дроб, като значително намалява наличието на мастна чернодробна болест - състояние, тясно свързано със затлъстяването и инсулиновата резистентност. Една форма на това заболяване - неалкохолен стеатохепатит - е свързана с възпаление и създаване на фиброзна тъкан, което може да доведе до цироза.

PBA е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата за клинична употреба при нарушения на цикъла на урея при хора. TUDCA е бил използван като защитен черен дроб при човешки холестатични чернодробни заболявания.

„Вече използвани безопасно при хора за някои разстройства, тези съединения и други подобни на тях могат да оправдаят клинично разследване на техните ефекти върху диабет тип 2 при хората“, каза Хотамислигил. „Ако тези съединения работят при хората, както работят в експериментални модели, те могат да променят драстично подходите за лечение на много компоненти на метаболитния синдром.“

Изследователите на това проучване са подкрепени от безвъзмездни средства от Националния здравен институт, Японското общество за насърчаване на науката и Американската асоциация за диабет.