Александър Л. Тичо

3 Катедра по физиология и биофизика, Университет на Илинойс в Чикаго, Чикаго, Илинойс

Уада А. Алрефай

1 Медицински център на Джеси Браун, Чикаго, Илинойс;

2 Отдел по гастроентерология и хепатология, Медицински отдел, Университет на Илинойс в Чикаго, Чикаго, Илинойс; и

панкреатитът е възпалително заболяване, което причинява значителна тежест за здравеопазването в световен мащаб. Лечението на панкреатит е силно ограничено от неразбирането на молекулярните механизми, залегнали в основата на патофизиологията (2). Последните доказателства са свързани с окислителния стрес в ацинарните клетки на панкреаса (PACs) в патогенезата на това заболяване (8). Аскорбиновата киселина (АА) е ключов антиоксидант в РАС, където се намира в относително високи концентрации при нормални физиологични условия (5). Намаляването на наличността на АА може да възникне при разстройства като хроничен алкохолизъм, въпреки че основните механизми не са напълно изяснени.

Хроничното излагане на етанол е основен рисков фактор както за остър, така и за хроничен панкреатит (2). Интересното е, че както употребата на алкохол, така и остър панкреатит са свързани с намалена плазмена концентрация на АА (4, 6). Освен това, доказано е, че добавките с витамин С са умерено ефективни при лечението на остър и хроничен панкреатит (1). Не е ясно обаче как етанолът влияе на АА хомеостазата в панкреаса и дали това нарушение допринася за развитието на панкреатит. По този начин, определянето на молекулярните механизми, чрез които етанолът променя АА хомеостазата в ацинарните клетки на панкреаса, е от решаващо значение. Един важен компонент на АА хомеостазата е транспортният процес, който посредничи поемането на АА в PAC. В този брой на American Journal of Physiology-Cell Physiology, Subramanian et al. (7) идентифицира нов механизъм, чрез който алкохолът нарушава хомеостазата на АА, като нарушава приемането на АА в PAC. Изследванията in vitro и in vivo, представени в тази статия, предоставят сериозни доказателства, че хроничното излагане на етанол регулира отрицателно експресията на натриево зависимия витамин С транспортер-2 (SVCT-2) чрез транскрипционна репресия.

Семейството на трансмембранните транспортни протеини SVCT (Slc23) посредничи при клетъчното усвояване на витамин С. SVCT-1 се експресира предимно в епителните клетки, докато SVCT-2 е преобладаващата изоформа в други тъкани (7). В съответствие с докладите, които предполагат, че SVCT-2 е по-функционално важен от SVCT-1 в панкреаса (3), Subramanian et al. установи, че SVCT-2 е преобладаващият транспортьор на витамин С в PAC на хора и мишки. Експресията на mRNA и hnRNA на SVCT-2 е значително по-висока от SVCT-1 в първичните човешки PACs и 266-6 клетки, мишка PAC рак линия.

излагане

Предложен механизъм на алкохолно предизвикано нарушение в хомеостазата на аскорбинова киселина. О: при нормални условия транскрипцията на SVCT-2 се управлява от KLF-4 и Sp-1. SVCT-2 внася витамин С, който действа като антиоксидант за намаляване на вътреклетъчните реактивни кислородни видове. B: хроничната експозиция на етанол потиска експресията на SVCT-2 чрез модулация на метилиране на хистон и репресия на KLF-4 и Sp-1.

Като цяло проучването на Subramanian et al. подкрепя концепцията, че хроничното излагане на алкохол намалява наличността на аскорбинова киселина в ацинарните клетки на панкреаса, като вероятно допринася за патогенезата на панкреатита. Това е важно заключение, което се основава на нови данни, представени в тази статия и може да бъде допълнително подкрепено от допълнителни проучвания в бъдеще. Например, ще бъде интересно да се измери ефектът от излагането на етанол върху вътреклетъчните нива на АА и реактивни кислородни видове (ROS) в PAC. Освен това ролята на SVCT-2 в наблюдавания ефект може да бъде допълнително подкрепена от трансфекция на 266-6 клетки, за да се свръхекспресира SVCT-2 и да се обърнат ефектите на етанола.

Важно е да се отбележи, че нарушаването на АА хомеостазата с хронично излагане на етанол е свързано с тъкани, различни от панкреаса. Например, скорошна статия, публикувана от Tian et al. (9) описва ролята на SVCT-2 в защитата на невроните срещу окислително увреждане, предизвикано от етанол. Взети заедно, тези две проучвания предполагат, че намаленото клетъчно поемане на АА може да бъде общ механизъм, чрез който хроничното излагане на етанол причинява увреждане на клетките. Чрез потискане на транскрипцията на SVCT-2, хроничната употреба на етанол може да увеличи податливостта към окислително увреждане при множество типове клетки, включително ацинарни клетки на панкреаса. Следователно интервенциите, които предизвикват транскрипция на SVCT-2, може да се окажат полезни за лечение на различни усложнения от употребата на алкохол, включително панкреатит.

ПРЕДОСТАВЯ

Изследванията в лабораторията на авторите се подпомагат от Министерството на ветераните по безвъзмездна помощ BX000152 (на W. A. ​​Alrefai) и Националния институт по здравеопазване Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания грант DK-71596 (на W. A. ​​Alrefai).

ОПОВЕСТЯВАНИЯ

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от автора (авторите).