1 чернодробно отделение, болница Royal Derby, Derby DE22 3NE, Великобритания

заболявания

Резюме

Чревната микробиота играе важна роля за здравето и заболяванията. Промяната в здравословната му хомеостаза може да доведе до развитие на множество чернодробни нарушения, включително усложнения от чернодробна цироза. От друга страна, възстановяването и модулацията на чревната флора чрез използването на пробиотици е потенциално нова терапевтична стратегия. Има все повече доказателства, че пробиотиците са ефективни при лечението на скрита и явна чернодробна енцефалопатия, както и за предотвратяване на рецидиви на енцефалопатия. Благоприятният ефект на пробиотиците се простира и върху чернодробната функция при цироза, неалкохолна мастна чернодробна болест и алкохолна чернодробна болест. От друга страна, данните, свързващи пробиотиците и порталната хипертония, са оскъдни и противоречиви. Не е доказано също, че пробиотичната терапия предотвратява първичен или вторичен спонтанен бактериален перитонит. Необходими са по-големи клинични проучвания, преди пробиотиците да могат да бъдат препоръчани като начин на лечение при чернодробни заболявания.

1. Въведение

Този преглед на употребата на пробиотици и чернодробните заболявания се фокусира върху следните аспекти: предотвратяване на инфекция, чернодробна енцефалопатия, чернодробна функция при цироза, неалкохолна мастна чернодробна болест, алкохолна чернодробна болест и портална хипертония.

2. Чревна микрофлора

Съществува силна връзка между черния дроб и червата - така наречената ос Черно-червата. Червата доставят кръв към порталната система и съдържанието на кръв в червата активира функциите на черния дроб. От друга страна, черният дроб отделя жлъчка и влияе върху чревната функция [8].

Чревната микрофлора образува сложна екологична система. Съдържа голямо количество микроби, които тежат повече от 1 кг. Това количество надвишава 10 пъти броя на клетките в човешкото тяло. Микробната общност на червата се състои от повече от 500 вида, повечето от които не са култивирани и много от тях все още не са идентифицирани. Чревната микрофлора съдържа както бактерии, които са фиксирани в червата (автохтонни, резидентни), така и бактерии, които преминават само през червата (преходни алохтонни) [9]. Повечето от бактериите в червата образуват анаеробен биореактор, който помага за смилането на трудни полизахариди и синтезира микроелементи, включително витамини и късоверижни мастни киселини. Продуктите на ферментация на тези бактерии могат да осигурят до 10% от дневната енергия, необходима на индивида [10].

Чревната микрофлора има различни важни физиологични функции. Той произвежда витамини, разгражда жлъчните киселини, смила хранителните вещества и формира важна бариера срещу патогени, като произвежда местен и общ имунитет [11].

При пациенти с чернодробна цироза анормалната колонизация на тънките черва с бактерии на дебелото черво е добре установена. Поне 50% имат чревен бактериален свръхрастеж. Това е в сравнение със здрави индивиди, които имат само малко количество от тези бактерии в тънките черва. Счита се, че основните причини са хипохлорхидрия, намаляване на секрецията на IgA, намаляване на чревната подвижност и недохранване. В клиничните условия е доказано, че увеличаването на подвижността на тънките черва фармакологично с Cisapride намалява бактериалния свръхрастеж при пациенти с цироза [12]. При толкова тясна връзка между черния дроб и чревната флора не е изненадващо, че мнозина са постулирали ролята на чревната бариера в патогенезата на чернодробните заболявания и неговите усложнения.

3. Бактериална транслокация

Бактериалната транслокация се дефинира като миграция на бактерии от чревния лумен към мезентериалните лимфни възли на други екстраинтестинални места [13]. Най-ефективните бактерии за транслокация в мезентериалните лимфни възли са грам-отрицателни членове от семейство Enterobacteriaceae като Ешерихия коли и Клебсиела spp, ентерококи, и други стрептококи видове [14]. В проучване върху животни разпространението на бактериалната транслокация в мезентериалните лимфни възли е около 40% при циротични плъхове с асцит [15] и около 80% при такива животни със спонтанен бактериален перитонит [16]. Наличните доказателства предполагат, че бактериите, изолирани от мезентериалните лимфни възли, са генетично идентични на щамове, причиняващи спонтанен бактериален перитонит (SBP) при едно и също животно [17]. При пациенти, подложени на чернодробна трансплантация или чернодробна резекция, положителна култура на мезентериални лимфни възли за ентерични бактерии е установена при почти 31% от циротиците на Child-Pugh клас С, което е 5 пъти по-високо от това при Child Pugh клас A или B [18]. При пациенти с цироза, подложени на частична хепатектомия, е установено, че почти 20% имат положителна мезентериална култура на лимфни възли и повечето от следоперативните инфекции се дължат на същите бактерии [19].

Бактериална ДНК се открива при приблизително една трета от пациентите с цироза с портална хипертония и културен отрицателен асцит, с Ешерихия коли като най-често идентифицираните бактериални видове [20]. Наличието на бактериална ДНК е свързано с повишени локални нива на възпалителни цитокини, които могат да бъдат клинично значими [21]. Ендотоксемията също се предполага, че повишава порталното налягане и уврежда хемостазата [22], както и помага при индуцирането на варикозно кървене [23].

Патогенезата на бактериалната транслокация при цироза е сложна. Освен чревния бактериален свръхрастеж, циротиците също показват промени в чревната лигавица и чревния имунитет. Азотният оксид допринася за морфологичните промени в чревната стена, тъй като разширява стегнатите връзки в култивирани чревни епителни клетки [24]. Това представлява нарушаване на първата линия на лигавичната защита срещу парацелуларна абсорбция и следователно увеличения потенциал за бактериална транслокация. Разширяването на междуклетъчното пространство под стегнати кръстовища, което е втората защитна линия срещу парацелуларната абсорбция, се среща и при циротика [25]. Дебелостенни, разширени капиляри, заедно с оток на ламина проприа, фибромускулна пролиферация, намалено съотношение на вилоза/крипта и удебелена лигавица на мускулатуса в тънките черва се намират в циротика [26] и се предлага да играят роля при бактериалната транслокация [27]. В допълнение, чревният имунитет също е нарушен. Проучване при животни демонстрира увеличен брой интраепителни лимфоцити със значително нарушена пролиферативна активност и способност за производство на интерферон-

, корелиращ с повишена бактериална транслокация [28]. Като обобщение, основните механизми, водещи до бактериална транслокация, са свръхрастеж на бактерии, дефицит в локалния имунен отговор на лигавицата, намаляване на фагоцитната активност на макрофагите, както и неутрофилите, и увеличаване на пропускливостта на чревната бариера [29 ].

4. Пробиотици: Механизми на ползата

Механизмите за ползите от пробиотиците не са напълно разбрани. Описани са обаче четири общи предимства [30]: (1) потискане на растежа, свързване на епитела или инвазия от патогенни бактерии [31], (2) подобряване на чревната бариерна функция [32], (3) модулация на имунната система; те включват индуциране на защитни цитокини като IL-10 [33] и TGF-бета и потискане на провъзпалителни цитокини като TNF [34]; потискането на миграцията на клетките на T-Helper 1 също е описано [35], (4) модулация на възприемането на чревната болка чрез индуциране на експресия на микроопиоидни и канабиноидни рецептори [36].

5. Предотвратяване на инфекция

Спонтанните бактериални инфекции като SBP и бактериемия са чести при хоспитализирани пациенти с цироза. Те също корелират с тежестта на чернодробната цироза. Тези инфекции са свързани със значителна заболеваемост и смъртност. Например, разпространението на SBP при циротични хоспитализирани пациенти с асцит достига до 30% [37] и въпреки агресивната терапия 1 от 5 пациенти все още умира от SBP [38].

Причинната връзка между бактериалната транслокация и SBP е добре доказана [17]. Използването на пробиотици в тази обстановка е привлекателно поради способността му да модулира чревната флора, благоприятствайки защитните анаеробни организми, а също и поради ефектите му за насърчаване на бариерната функция на червата [39]. Пробиотичните добавки повишават устойчивостта към ентерична инфекция при мишки с дефицит на IL-10 [17]. В клинични проучвания пробиотиците демонстрират ефикасност за намаляване на ендотоксемията при циротика [40], което е индикатор за бактериалната транслокация, чрез намаляване на жизнеспособния брой на потенциално патогенна Грам-положителна и Грам-отрицателна чревна флора при пациенти с цироза [41] . Пробиотиците също намаляват инфекциите след ортотопна трансплантация на черен дроб [42].

Съвременната литература, макар и оскъдна, не поддържа идеята, че пробиотиците предотвратяват появата на SBP. Използвайки циротични плъхове с асцит, пробиотиците не успяха да предотвратят бактериална транслокация и инфекция с асцитна течност, въпреки успешната чревна колонизация [43]. Неотдавнашно клинично проучване показа, че добавянето на пробиотици към норфлоксацин не подобрява неговата ефикасност при предотвратяване на първичен или вторичен SBP или при намаляване на смъртността при пациенти с цироза с асцит [44].

6. Чернодробна енцефалопатия

Амонякът, получен от чревна микрофлора, е широко признат като основен фактор за патогенезата на чернодробната енцефалопатия. Модулирането на чревната флора фармакологично остава основата на лечението в момента. Това включва лактулоза и неабсорбиращи се антибиотици като неомицин и рифаксимин.

Още през 1965 г. идеята за заселване на лумена на дебелото черво с не-произвеждащи уреаза бактерии като средство за лечение на чернодробна енцефалопатия беше поставена за първи път на изпитание. Неконтролирано проучване предполага, че високите орални дози от Lactobacillus acidophilus може да има благоприятен ефект при пациенти с декомпенсирана цироза и чернодробна енцефалопатия [45]. Впоследствие Lactobacillus acidophilus е доказано, че предлага клинично подобрение при енцефалопатични пациенти, рефрактерни само на неомицин [46]. Доказано е, че пробиотиците намаляват нивата на серумен амоняк и водят до подобряване на различни неврокогнитивни тестове, както и подобрения в психичното състояние [47].

Комбинацията от пребиотици и пробиотици (симбиотичен подход) подобрява минималната чернодробна енцефалопатия, както и намалява Грам-отрицателните организми при декомпенсирани циротици. Вторична крайна точка за пациентите, получаващи симбиотична терапия, е подобрение на общата чернодробна функция, измерена по оценката на Child-Pugh [48]. по същия начин Bifidobacterium longum употребата при пациенти с цироза подобрява както минималната [49], така и явната [50] чернодробна енцефалопатия. Използването на пробиотици в общата клинична практика обаче изисква допълнителни проучвания. Неотдавнашен преглед на Cochrane стигна до заключението, че текущите налични проучвания страдат от висок риск от пристрастия и хазартна игра [51]. Въпреки че пробиотиците изглежда намаляват плазмената концентрация на амоняк, не може да се заключи, че пробиотиците са ефикасни при промяна на клинично значимите резултати.

Изследвана е ефикасността на пробиотиците при пациенти с компенсирана цироза с минимална чернодробна енцефалопатия. Лечение с пробиотици препарат, съдържащ Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, и Saccharomyces boulardii не успя да доведе до значително подобрение на различните параметри, оценени при пациенти с минимална чернодробна енцефалопатия, в сравнение с плацебо [52]. Противно на тези проучвания, друго проучване дава контрастни резултати, показващи, че тримесечното приложение на пробиотици с VSL # 3, което е коктейл от пробиотици, е ефективно за предотвратяване на HE при пациенти с цироза, тъй като значително намалява нивата на артериалния амоняк, SIBO и ороцекално транзитно време заедно с увеличен резултат на психометрична чернодробна енцефалопатия в сравнение с изходното ниво [53].

Ролята на пробиотиците във вторичната профилактика на НЕ също е изследвана. В сравнение с плацебо, лечението с пробиотици дава същия значителен благоприятен ефект като лактулозата при намаляване на рецидивите на НЕ в продължение на 12-месечно проследяване [54].

7. Чернодробна функция при цироза

Наличните проучвания показват, че пробиотичната терапия може да подобри параметрите на чернодробната функция при пациенти с цироза. В изследването на синбиотичната терапия, описано по-рано [48], подобрение на клас Child-Pugh е регистрирано при почти половината от пациентите, рандомизирани да приемат синбиотична терапия. Авторите предполагат, че подобрението е второстепенно спрямо намаляването на серумните нива на ендотоксин. Използвайки Ешерихия коли Постигнати са сходни, но статистически по-малко стабилни резултати на Nissle [40]. Пациентите, лекувани с този пробиотик в продължение на 42 дни, демонстрират тенденция към по-ниски нива на ендотоксини и подобряване на оценката по Child-Pugh, въпреки че те не са статистически значими. Подобряване на серумните чернодробни тестове, а също и намаляване на провоспалителните цитокини са наблюдавани при циротици, свързани с неалкохолен стеатохепатит, използвайки VSL # 3 [55].

От друга страна, при пациенти с първичен склерозиращ холангит, лечение с пробиотични коктейли, съдържащи четири Лактобацилус и две Bifidobacillus щамове не подобриха клиничните симптоми или чернодробните функционални тестове [56]. Авторите отдават тази липса на ефикасност на факта, че всички пациенти с PSC в проучването вече са в ремисия за своята IBD, с ограничен обхват за по-нататъшно подобрение на IBD и следователно PSC. Тъй като по-голямата част от пациентите с PSC имат едновременно възпалително заболяване на червата (IBD) [57], токсичните вещества, произхождащи от възпалените черва, също могат да бъдат виновникът за увреждане на черния дроб и жлъчните дървета. Вече е установено, че пробиотиците са полезни при IBD [58] и поухит [59]. Следователно е много правдоподобно, че същият полезен ефект може да се разпростре и върху PSC. Въпреки това са необходими по-големи клинични проучвания, преди да може да се направи някакво заключение.

8. Безалкохолна мастна чернодробна болест

Данните от проучвания върху животни показват, че свръхрастежът на чревни бактерии играе съществена роля в патогенезата на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) [60]. Освен това, пациентите със затлъстяване с бактериален свръхрастеж след операция по еюноилеален байпас са имали бързо влошаване на NAFLD [61], което предполага причинно-следствена връзка. Ендотоксемията влошава NAFLD, като стимулира чернодробните Kupffer клетки да произвеждат TNF-α който стимулира чернодробната фиброза [62].

9. Алкохолна чернодробна болест

Алкохолен стеатохепатит и тежко алкохолно чернодробно заболяване (ALD) се срещат при 30% от тежките пиячи [70], което предполага, че други фактори също могат да играят причинителна роля. Патогенезата на ALD е динамичен и неизвестен процес, характеризиращ се с няколко взаимодействия, които включват имунна система и метаболитни междинни продукти на алкохола [71]. Това включва свързания с метаболизма на етанола оксидативен стрес, абнормен метаболизъм на метионин, индуцирано от етанол индуциране на изтичане на чревни ендотоксини и активиране на Kupffer клетки [72–74]. Хроничният алкохолизъм също се свързва с по-високи нива на протеобактерии (Грам-отрицателни бактерии, които включват няколко патогенни вида като Салмонела и Ешерихия) и по-ниски количества на Bacteroidetes [75]. Получената ендотоксемия задейства провъзпалителните пътища, причиняващи алкохолен стеатохепатит.

Лечение с Ешерихия коли Доказано е, че пробиотиците Nissle възстановяват чревната микрофлора, включително Лактобацили и Бифидобацили, за намаляване на ендотоксемията и за подобряване на чернодробната функция [40]. Този благоприятен ефект се потвърждава в друго по-голямо проучване, използващо пробиотичен препарат, съдържащ Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus plantarum [76]. Възникващите данни също показват благоприятен ефект от Lactobacillus casei Широта при възстановяване на неутрофилния фагоцитен капацитет [77], маркер, свързан с повишен риск от инфекция и смъртност при ALD [78].

10. Портална хипертония

Транслокацията на бактерии играе роля за повишаване на порталното налягане, като допринася за обостряне на хипердинамичното състояние на кръвообращението и увеличаване на чернодробното съдово съпротивление [79].

Използвайки измерването на градиента на чернодробното венозно налягане (HVPG), са изследвани връзките между порталната хипертония и пробиотиците. Използването на допълнителни пробиотици (VSL # 3) повишава степента на отговор на HVPG (процент на пациентите с намаление от изходното ниво от ≥20% или до ≤12 mm Hg) в сравнение с пропранолол самостоятелно и е подобен на отговора с допълнителни антибиотици. Средният спад на HVPG е по-голям или при допълнителни пробиотици, или при допълнителни антибиотици, отколкото само при пропранолол [80]. 6-седмично приложение на VSL # 3 доведе до намаляване на HVPG, както и до подобряване на системната хемодинамика, включително сърдечен индекс и средно артериално налягане [81].

Данните в тази област обаче са противоречиви. Две проучвания, използващи VSL # 3, не намаляват порталното налягане при пациенти с компенсирана или декомпенсирана цироза. Освен това, няма значителни промени в микробиотата на изпражненията, оценени чрез полиморфизъм на дължината на крайния рестрикционен фрагмент, преди и след терапията [79, 82].

11. Потенциален риск

Въпреки че пробиотиците обикновено се понасят добре дори сред пациенти с цироза [77], не е без риск, особено при пациенти с тежко заболяване или при имунокомпрометирани. Изследване на пациенти с предсказан тежък остър панкреатит, получавана пробиотична профилактика с коктейл от шест различни бактерии, е свързано с повишен риск от смъртност [83].

12. Заключение

Все повече се признава, че промяната на чревната микробиота има причинителен ефект върху патогенезата на множество заболявания на черния дроб, включително усложнения на чернодробната цироза. В резултат на това има нарастващ интерес към употребата на пробиотици за предотвратяване и лечение на тези състояния. Ролята на пробиотиците обаче в този контекст остава противоречива. Появяващите се данни са обнадеждаващи, особено в областта на чернодробната енцефалопатия и NASH, въпреки че са необходими допълнителни проучвания, преди пробиотиците да могат да бъдат включени в съответните алгоритми за лечение.

Конфликт на интереси

Авторите нямат потенциален конфликт на интереси.

Препратки