Индуциран от триглиерид панкреатит: диагностичен и терапевтичен подход

Марвин Луис Рой Ю. Лу

триглиерид

Медицински център Алберт Айнщайн, Катедра по вътрешни болести, Филаделфия, Пенсилвания, САЩ

Университет на Флорида, Отдел по гастроентерология, хепатология и хранене, Гейнсвил, Флорида, САЩ

Резюме

Индуцираният от хипертриглицериди панкреатит рядко се свързва с нива на триглицериди под 1000 mg/dl. Нивата на триглицеридите обаче могат да спаднат бързо с гладуване, което често придружава остър панкреатит. В допълнение, нивата на триглицеридите могат да бъдат повишени в условията на остър панкреатит, тъй като нараняването на панкреаса причинява неадекватен метаболизъм на липидите, което води до повишаване на триглицеридите. По този начин възниква въпросът дали високите триглицериди индуцират остър панкреатит или обратно при пациенти с повишени нива на триглицеридите. Също така, спадът в нивата на триглицеридите, свързан с гладуването, може да доведе до неспособност да се разглежда хипертриглицеридемия като етиология за остър панкреатит при пациент, който има нива на триглицериди под 1000 mg/dL. В този преглед ние обсъждаме връзката между хипертриглицеридемия и панкреатит, както и причините за повишени нива на триглицеридите, които трябва да се имат предвид при пациенти, които се представят и при двете състояния. В допълнение, ние представяме алгоритъм, основан на доказателства, който обобщава подхода към хипертриглицеридемия и панкреатит в условията на сложни медицински съпътстващи заболявания.

Ключови думи

остър панкреатит, хипертриглицеридемия, алгоритъм, индуциран от хипертриглицериди панкреатит

Въведение

Индуцираният от хипертриглицериди панкреатит е третата най-честа причина за панкреатит след камъни в жлъчката и алкохол [1,2]. Той представлява 1,3 до 3,8 процента от случаите на панкреатит [1] и в едно проучване това е идентифицираната етиология при 77,8% от тежкия остър панкреатит по време на бременност със средно ниво на триглицериди в началото на 27,9 mmol/l [3]. Панкреатитът обикновено се развива при пациенти със значително повишени серумни нива на триглицериди (> 1000 mg/dL) и/или лактесцентни серумни проби [1], което е свързано с повишена смъртност в сравнение с други причини за панкреатит [4]. Тъй като измерването на серумните нива на триглицеридите често не се обмисля по време на приема в условията на остър панкреатит, невъзможността за идентифициране на очевидна, но смъртоносна причина може да бъде пропусната лесно, тъй като нивата на триглицеридите бързо падат по време на доброволно гладуване [5]. В литературата няма проучвания, които да установят колко от случаите на панкреатит, предизвикани от хипертриглицериди, са пропуснати първоначално. Целта на тази статия за преглед е да изясни доказан алгоритъм, който правилно да идентифицира тези пациенти.

Демография

В едно голямо ретроспективно кохортно проучване пациентите, представени с индуциран от хипертриглицеридемия панкреатит, са имали средна възраст 54,2 ± 11,9 години. Три четвърти от които са мъже и по-голямата част (78,9%) са кавказци [6].

Клинично представяне

Първоначалното представяне на панкреатит, предизвикан от хипертриглицеридемия, е същото като това на панкреатит от други причини (Таблица 1). Той трябва да бъде включен като част от различията при всеки пациент, който се проявява с признаци и симптоми на панкреатит с анамнеза за лошо контролиран диабет, хиперлипидемия или фамилна анамнеза за хиперлипидемия, хипотиреоидизъм, алкохолизъм и бременност [1,2,7,8] . Разпространението на диабета сред пациентите с хипертриглицеридемия е 41%, като допълнителни 11,6% имат нарушен метаболизъм на глюкозата. Освен това всички пациенти с хипертриглицеридемия имат поне един вторичен фактор, допринасящ за тяхната хипертриглицеридемия [6].

Таблица 1. Диагностика на остър панкреатит (2 от 3) [15]

Коремна болка, характерна за остър панкреатит a

Серумна амилаза и/или липаза ≥3 пъти горната граница на нормата

характерни находки на остър панкреатит при КТ b

а - Непоносима епигастрална болка, излъчваща към гърба в половината от случаите, достигаща максимална интензивност

за 30 минути и продължава повече от 24 часа без облекчение

б - Уголемяване на панкреаса с дифузен оток, хетерогенност на панкреатичния паренхим,

перипанкреатично усукване и събиране на перипанкреатична течност

Тежките клинични следи при физически преглед могат да помогнат на лекарите да подозират хипертриглицеридемия. Ксантоматите са локализирани инфилтрати на липидосъдържащи пянасти клетки, които могат да бъдат открити в кожата, сухожилията и субпериоста при пациенти с хипертриглицеридемия. Ксантоми в дорзума на ръката и глезена (хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия), равнинни ксантоми в антекубиталната ямка (хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия), ксантомати по дланите, лакътната и разтегателната повърхност на ръцете (тип III хиперлипопротеинеманта на андеркумента и антекума) предмишницата, липемия ретиналис, хепатоспленомегалия и млечни плазмени проби са показателни за тежка и хронична хипертриглицеридемия [9]. Тези класически находки обаче имат много ниска честота и се откриват само в по-малко от 10% от случаите. Освен това нивата на триглицеридите не предсказват точно дали пациентите ще развият тези признаци, което предполага, че фактори, различни от хипертриглицеридемия, могат да допринесат за тяхното развитие [6].

Индуциран от хипертриглицеридемия панкреатит обикновено се появява, когато серумният триглицерид е над 20 mM (1772 md/dl) остро [6].

Серумните нива на амилаза могат да изглеждат фалшиво нормални при пациенти с панкреатит и серумни нива на триглицеридите в диапазона от 500 до 6000 mg/100 ml. За първи път се смяташе, че това се дължи на интерференция на пропускането на светлина в колориметричната реакция, причинена от лактесцентни серумни проби [10]. Въпреки това, Warshaw et al. предполага наличието на иркулиращи амилазни инхибитори в серума и урината при пациенти с панкреатит, индуциран от хипертриглицериди [11]. Истинските нива на амилаза могат да бъдат определени след коригиране на лактесцентния серум със серийни разреждания с нормален физиологичен разтвор [10,11]. Интересното е, че в едно проучване с животни е установено, че нивата на амилаза намаляват с коефициент 4,33 при панкреаси от хиперлипидемичен остър некротичен панкреатит в сравнение с плъховете с остър некротичен панкреатит с нормален липид. Предполага се, че диетата с високо съдържание на мазнини с ниско съдържание на въглехидрати, давана на хиперлипидемичните плъхове, може да потисне нуждата от амилаза и по този начин нейната експресия на иРНК в панкреаса [12].

Патогенеза

Съществуват редица предложени механизми, чрез които хипертриглицеридемията може да причини панкреатит. Това може да е вторично за бързото натрупване на хиломикрони в панкреатичната васкулатура [13]. Хиломикроните са най-големият липопротеин, транспортиращ липиди, и могат да образуват тромбоза и да възпрепятстват циркулацията на панкреаса по време на бързо натрупване, причинявайки исхемия и ацидоза на органа [13]. Киселата среда може да причини преждевременно активиране на трипсиноген, водещо до авторазграждане. Друга хипотеза е, че тя може да е вторична за освобождаването на свободни мастни киселини от триглицеридите от панкреатичната липаза [14]. Тези провъзпалителни свободни мастни киселини могат да предизвикат образуване на свободни радикали и увреждане на панкреаса или в действителност могат да причинят директно увреждане чрез химично дразнене заедно с лизолецитин [15]. Установено е, че свободните мастни киселини причиняват оток и кръвоизлив на кучешки панкреатични жлези от Saharia et al. [14]. Смята се, че панкреатитът, индуциран от хиперлипидемия по време на бременност, е вторичен при острата мастна инфилтрация и мастната емболия на панкреатичните съдове в резултат на дисоциацията на мазнините от човешки плацентарен лактоген от синцитиотофобластите и освобождаването на значителен агрегат от свободни мастни киселини [16].

Диагностичен подход

Пациентите с тежка хипертриглицеридемия, причиняваща панкреатит, трябва да бъдат изследвани за следното:

  1. Семейни причини като синдроми на хиперлипидемия тип I, IV и V
  2. Алкохол, тиреоид стимулиращ хормон (TSH) и нива на глюкоза
  3. Лекарства, които могат да причинят хипертриглицеридемия като стероиди и валпроева киселина.

Фамилни синдроми на хиперлипидемия

Тип I и V причинява тежка хипертриглицеридемия достатъчно, за да предизвика спонтанен панкреатит, докато тип IV обикновено изисква вторичен фактор като алкохол, захарен диабет, затлъстяване или дисфункция на щитовидната жлеза, за да причини заболяването [17].

Хиперлипопротеинемия тип V се характеризира с увеличаване както на хиломикроните, така и на липопротеините с много ниска плътност (VLDL). Пациентите с това разстройство често имат и ниски нива на липопротеини с ниска плътност (LDL). Установено е, че такива пациенти демонстрират особено лабилни нива на триглицериди с рязко повишаване при консумация на алкохол и рязко намаляване при преустановяване на употребата на алкохол [18]. Тези колебания на триглицеридите могат да забавят разглеждането на липидното разстройство като възможен фактор, допринасящ за остър панкреатит. Въпреки това, разстройството трябва да се има предвид при всички пациенти, които имат нива на триглицериди над 1000 mg/dL по всяко време на грижите. Хиперлипопротеинемия тип V може да се наблюдава при пациенти с индуцирана от алкохол или диабет хипертриглицеридемия. Тези фактори едновременно допринасят за развитието на панкреатит. При тези пациенти генетичното разстройство допринася за свръхпроизводството на VLDL и хиломикрони, докато алкохолът или диабетът пречат на изчистването на триглицеридите [9]. Установено е също, че естрогенната терапия предизвиква панкреатит при жени с тип V хиперлипопротеинемия [20].

Хиперлипопротеинемия тип IV е автозомно доминиращо състояние, характеризиращо се с повишено производство на VLDL и обикновено изисква друг фактор като диабет или алкохол, за да предизвика панкреатит [9,21]. Пациентите с това разстройство обикновено имат нива на триглицериди под 1000 mg/dL. Следователно, това състояние обикновено трябва да се има предвид при наличието на фактори, допринасящи за това.

Вторични причини за хипертриглицеридемия

Неинсулинозависимият захарен диабет е добре известна причина за хипертриглицеридемия и е най-честата причина за индуциран от хипертриглицериди панкреатит [1]. Има няколко механизма, които могат да обяснят това явление. В литературата, която може да играе най-голяма роля при хипертриглицеридемия при пациенти с инсулинова резистентност, е загубата на инхибиторния ефект на инсулина върху производството на аполипопротеин В на VLDL от хепатоцитите [22]. В допълнение, липопротеиновата липаза се регулира от нивата на инсулина чрез генна експресия, синтез и секреция. Всички тези фактори могат да бъдат нарушени при инсулинорезистентни пациенти [23]. Докато хипертриглицеридемията е най-честата липидна аномалия при тези пациенти, най-добре контролираните диабетици имат нива на триглицериди, които са в рамките на нормалното [24]. Въпреки това, може да настъпи рязко повишаване на серумните нива на триглицеридите и да доведе до панкреатит [24].

Подобно на индуцирания от триглицеридите панкреатит, пациентите с диабетна кетоацидоза (DKA) също могат да се проявят със значително повишени серумни триглицериди и остра коремна болка, което затруднява диференцирането на двата обекта [16,25]. Недостигът на инсулин насърчава липолизата в мастната тъкан, последвана от освобождаване на свободни мастни киселини, които в крайна сметка ще бъдат превърнати в липопротеини с много ниска плътност, което заедно с инхибирането на липопротеиновата липаза в периферните тъкани води до хипертриглицеридемия [26]. Nair и сътр. оценява честотата на хипертриглицеридемия и окултен панкреатит при 100 пациенти с диабетна кетоацидоза. Тяхното проучване показа, че пациентите с DKA, проявяващи се с остра коремна болка и хипертриглицеридемия (> 500 mg/dl), също могат да имат констатации на CT сканиране за панкреатит. Пациентите с DKA с панкреатит имат по-високи нива на глюкоза с по-висока анионна ацидоза в сравнение с пациентите без панкреатит. Нивата на триглицеридите в серума се подобряват с разрешаване на кетозата, но не и с ацидоза или анионна празнина [16]. Степента на хипертриглицеридемия обаче не корелира със тежестта на кетоацидозата [25].

Лекарства като естроген, естрадиол, глюкокортикоиди, тиазидни диуретици, бета-блокери, сертралин, протеазни инхибитори, валпроат и сродни лекарства и изотретиноин могат да причинят тежка хипертриглицеридемия и синдром на хиломикронемия при пациенти с наследени липидни метаболитни синдроми (Таблица 2) [27]. Тези лекарства намаляват липопротеиновата липаза и чернодробната триглицеридна липазна активност [28]. Странно е, че фенофибратите, които намаляват нивата на триглицеридите, причиняват повишен риск от панкреатит сред пациенти с ДМ тип 2 [29].

Таблица 2. Причини за Северна хипертриглицеридемия, която може да е свързана с панкреатит [41]

Дефицит на липопротеин липаза (тип 1а)

Дефицит на аполипопротеин CII (тип 1b)

Аполипопротеин AV дефицит

Гликозилфосфатидилинозитол-закрепен HDL свързващ протеин-1 (GPIHBP1) Дефицит