Мария Алемани

1 Катедра по хранене и хранителни науки, Биологически факултет, Университет в Барселона, Барселона, Испания

черния дроб

2 CIBER Затлъстяване и хранене, Институт по здравеопазване Карлос III, Испания

Резюме

Преглед

Диета и наличието на хранителни вещества

Елиминирането на излишната глюкоза също създава няколко проблема само по себе си. Глюкозата е основният междуорганен енергиен щапел и се освобождава в големи количества от чревно-порталната вена-черен дроб, тъй като основният хранителен компонент трябва да бъде нишестето, което при храносмилането дава глюкоза. Липсата на хранителна глюкоза сама по себе си е физиологичен сигнал, корелат на глада и предизвиква мобилизиране на липидни запаси [16,17], за да се покрият нуждите на тялото от енергия. По този начин, високата наличност на липиди се тълкува като фалшиво "състояние, подобно на глад", което предотвратява масивното окисление на глюкозата [18]. Очевидно е, че излишната наличност на липиди, тъй като консумацията на диети с високо съдържание на мазнини не прилича на истински глад или енергиен дефицит, но запазването на глюкозата стои; освен това, високата наличност на глюкоза и енергия подобрява защитата на диетичните аминокиселини (парадоксално, но и в излишък) от тяхното използване като енергийни субстрати [19,20].

Комбинацията от излишни мастни киселини и излишна глюкоза създава сериозен проблем за хомоеостатичното поддържане на енергийния баланс, състояние, уникално за метаболитния синдром (МС) [21,22]. Тялото трябва да намери начини да заобиколи строгите мерки за запазване на глюкозата, старателно разработени и установени чрез еволюция за собствена защита, като инсулинова резистентност [23,24].

В настоящия преглед тези процеси и ефекти са показани както като хомеостатични системи за контрол, така и като патогенни механизми в развитието на метаболитния синдром,

Излишък на глюкозна и инсулинова резистентност

След като инсулиновата резистентност откаже влизането си в мускулите и намаленият кръвен поток ограничава усвояването на мастната тъкан, по-голямата част от останалата глюкоза може да се използва в значителни количества само от НДНТ (за поддържане на термогенезата и за съхранение на липиди) [25], или от черния дроб, червата и - може би - от микробиотата. Капацитетът на черния дроб да елиминира излишната глюкоза е ограничен поради ограничаването на пространството за съхранение на гликоген и липиди [26]. Липогенезата обаче трябва да се извърши, дори противотока, поради и без това големият излишък на хранителни мастни киселини и триацилглицероли, временно съхранявани в черния дроб, в очакване на евентуалното им освобождаване като VLDL. Големият износ на неекспортирана енергия (липиди, глюкоза) може да помогне за индуциране на чернодробна стеатоза, увреждаща чернодробната функция [27]. Високият инсулин помага за насочване на излишната глюкоза към липогенеза [28], но процесът също е ограничен от вече прекомерната наличност на ацетил-КоА, която не може да се превърне в кетонни тела чрез 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА, тъй като високата нивата на глюкоза напълно инхибират кетонния път [29]. В резултат на това нивата на глюкоза продължават да се покачват и/или се поддържат високи. Нека да разгледаме сега къде може да отиде нежеланата глюкоза.

Повишената консумация на НДНТ на глюкоза може да представлява количествено значима възможност за гризачите, но е съмнително, че при хора, с ограничено присъствие на НДНТ [30,31], тя може да представлява значителна вдлъбнатина в басейна на излишната циркулираща глюкоза, особено когато НДНТ предпочитаният субстрат е отново липид [32].

Излишъкът от глюкоза сам по себе си се превръща в опасност: може да повлияе на водния баланс поради неговите осмотични свойства [33] и да увеличи гликирането (и вследствие на това загуба на функция) на редица протеини, особено тези, които са в контакт с кръвообращението [34]. По този начин, над определена граница, излишната глюкоза може да бъде загубена с урината. Преди обаче да бъдат предприети тези драстични мерки, тялото се опитва да коригира гликемията, използвайки целия набор от инструменти, създадени за поддържане на гликемичната хомеостаза. Високите нива на глюкоза намаляват апетита [35] и по този начин ограничават приема на храна (в крайна сметка на глюкоза). Този ефект обаче до голяма степен зависи от нивата и функциите на инсулина [36], което от своя страна се влияе от излишните липиди и други фактори, предизвикващи инсулинова резистентност [37].

Влизането на глюкоза в повечето клетки се контролира от инсулина, като по този начин промяната на нейната функция гладува клетките от достъп до глюкоза, дори пред високо кръвна глюкоза, и променя гликогена в тъканите [38]. Контролът на усвояването на глюкозата от черния дроб разчита не на транспорта, а на нейното фосфорилиране, по такъв начин, че регулирането на глюкокиназата е от решаващо значение [39], но контролираният от инсулина катаболизъм на хексозите по гликолитичния и пентозо-фосфатния път към окончателно -и необратимо добив ацетил-КоА също са критични [40,41]. Способността на черния дроб да съхранява глюкоза като гликоген или да я трансформира в ацетил-КоА (за окисляване на липидния синтез) е ограничена и не може да се справи с излишния глюкоза, останал от преференциалната консумация на липиди. Къде отива, тогава постулираният излишък на глюкоза?

Диабетът (тип 2) и неговата основна причина/симптом, инсулинова резистентност, се считат за основната патологична черта, определяща метаболитния синдром [42]. Това е така, защото инсулиновата резистентност увеличава както гликемията, така и инсулинемията, благоприятствайки отлагането на мазнини [43] и увеличавайки циркулиращите липиди [44], които спомагат за повишаване на артериалното напрежение, когато се комбинират [45]. Тези заболявания се допълват и действат синергично при нарушаване на метаболитния контрол на използването на енергия [46].

Инсулиновата резистентност е тясно свързана с излишната наличност на мастни киселини [47,48] и улеснява отлагането на мазнини в мастните и други тъкани [49]. Мускулната инсулинова резистентност всъщност е защитен механизъм, превърнат в смъртоносен капан от прекомерно наличие на енергия. При нормални условия на ограничена енергийна наличност гликемията е ниска (оскъдно количество) и в резултат на това глюкозата не се усвоява от повечето тъкани, като е запазена за нервната тъкан [50] и гликолитичните червени кръвни клетки [51]. При тези условия липидите от телесните резерви се мобилизират и кетонните тела [52] и мастните киселини се предоставят на мускула (NEFA или мастни киселини, освободени от липопротеинова липазна активност). Тяхното присъствие инхибира сигналната каскада на инсулина [53], което ограничава освобождаването на GLUT4 салове към клетъчната повърхност [54], като по този начин ефективно намалява усвояването на глюкоза в полза на мастните киселини [55].

Диетичното ограничение на въглехидратите с нисък гликемичен индекс, но съществено намалената обща вложена енергия, може да помогне за подобряване на състоянието на МС [65,66] чрез намаляване на излишъка от енергия/субстрати за изхвърляне, но също и чрез изравняване на кривата на усвояване на глюкозата от червата и по този начин намалява инсулиновия отговор [67].

Съдбата на излишната глюкоза

Повишената термогенеза на НДНТ [68] и мускулите [69] може да помогне да се елиминира значителна част от излишната неизползвана хранителна глюкоза. Това може да бъде, вероятно подпомогнато от комбинацията от ограничено окисление на глюкоза в мускулите и мастната тъкан [70], използване на черния дроб за синтез на липиди [28] и използване на енергия, включително термогенеза [71], безполезно циклиране и загуба на чернодробни митохондриални хормони на щитовидната жлеза ефективност [72]. Тези процеси на изразходване на енергия могат също да помогнат за намаляване на натоварването с аминокиселини, но вероятно в по-малка степен поради стесненията, породени от необходимостта от елиминиране на техния амино азот [73].

По този начин човешките тела, които не са адаптирани към новото еволюционно предизвикателство: излишъкът от хранителни вещества, са намерили начини да се справят, макар и частично, с проблемите, породени от нашите дълбоко вкоренени механизми за запазване и оцеляване срещу недостига, а не от самия излишък.

Краткосрочни адаптации: липогенеза, окисляване на липиди, отлагане на мазнини, не могат да се поддържат безкрайно; други (термогенеза, оборот, растеж) също имат ограничен обхват на приложение. Само дългосрочните адаптации, засягащи структурата и функциите на тъканите, но също така и промени в метаболитните пътища (напр. Екскреция на N2 [78,79]) могат да бъдат устойчиви за дълъг период. Във всички случаи обаче приемането на тези мерки представлява принудителна експлоатация (адаптация) на механизми, които не са създадени за тези цели, което носи последици в средносрочен и дългосрочен план, като предизвиква промените, които признаваме до голяма степен като възпаление, молекулярната основа на ГОСПОЖИЦА.

Други компенсаторни механизми включват контрол на секрецията на инсулин от аминокиселини [80,81] и промяна в основното място за деактивиране на инсулина. При стандартни условия черният дроб разгражда голяма част от инсулина, който получава през порталната вена [82,83], нормалния изход на кръвта на панкреаса; обаче, при хипергликемично затлъстяване, черният дроб не може да отстрани голяма част от този инсулин, което е следствие от постоянно повишена системна инсулинемия [84]. Редица тъкани, като бяла мастна тъкан (WAT), обаче развиват способността да деактивират значителна част от инсулина, носена от кръвта [84,85], механизъм, който предпазва самите тъкани от насилствено хранене и нежелан и не се метаболизира (поради насищане на нормалните пътища) натоварване с глюкоза. Това може да помогне за защита на мастната тъкан, но като цяло утежнява проблема с изхвърлянето на глюкозата и нарастващата конкуренция между повишаване на нивата на глюкоза и инсулин.

Чернодробна стеатоза и хиперлипидемия

В МС синтезата на холестерол преобладава над усвояването му от кръвния поток [86]. Чернодробната стеатоза намалява функционалността на черния дроб, увеличавайки синтеза на холестерол [87], докато приемането на чернодробен холестерол е нарушено поради дефектна инсулинова сигнализация [88]. Има намаляване на циркулиращия HDL-холестерол [89], но увеличаване на този, пренасян от LDL [90,91]. Променена функция на черния дроб, т.е. намалено отстраняване на инсулин [92] и блокиран синтез на кетонни тела [93] косвено благоприятстват синтеза на холестерол [94] и намалено усвояване на черния дроб от плазмените липопротеини [95], което добавя към проблема с хиперхолестеролемията.

При чернодробната стеатоза синтезът на протеини също се променя не поради липса на аминокиселини или енергия, а поради запушване на липидите и увреждане на клетките [96,97], което от своя страна предизвиква пролиферацията на защитни имунни клетки, които допълнително се намесват във вече разтегнатите чернодробна функция [98]. Вероятен ключов елемент в развитието на чернодробната стеатоза е ендоплазменият стрес на ретикулума [99 100], тъй като в черния дроб тази клетъчна органелна система изпълнява редица функции [101, 102], свързани до голяма степен с липогенезата и синтеза на сложни липиди [103], но също така синтеза (сгъване) на протеини, които по-късно ще бъдат събрани с липид в диктиозомите за износ като циркулиращи протеини или липопротеини [104]. Промяна на редокс състоянието или небалансирана наличност на хранителни вещества, като тези, които постоянно засягат черния дроб в МС, може да предизвика променен отговор на ендоплазматичния ретикулум, разпадане на поточната линия за липопротеини и натрупване на мазнини в черния дроб [105].

Излишното периферно производство на свободни радикали и окисляването на липопротеини [106] може да се комбинира с увреждането на черния дроб поради излишното натрупване на липиди, за да се намали способността му да преработва ксенобиотици [107]. Доста постоянното присъствие на повишена пикочна киселина в плазмата в МС [108,109] показва, че активността на ксантиноксидазата е повишена [110], помагайки за поддържане на окислително увреждане. Предполага се, че относителният дефицит на минерали може да помогне за влошаване на ситуацията, какъвто е случаят с магнезия [111] и особено цинка [112]. Това от своя страна засяга - по различни начини - метаболизма на желязото [113-115].

Мастна тъкан и хипергликемия

В WAT има голямо производство на лактат при условия на инсулинова резистентност, предизвикана от излишните мастни киселини [116], което е друга последица от хиперлипидемията, излишната консумация на липиди и наличието в системата на повече енергия от необходимото (и което човешката техника е в състояние да елиминира) [117]. Инсулиновата резистентност ефективно намалява мускулната способност за усвояване на глюкоза [55]; той не влияе върху усвояването на глюкоза в мозъка и не претоварва черния дроб, който пропуска глюкозата през необезпокояван или я използва за липогенеза (за да добави обида към нараняване, но за да ограничи по някакъв начин опасностите от излишната глюкоза) [118]. Едно от малкото останали места, достатъчно големи, за да се използва този излишен глюкоза, е мастната тъкан, която въпреки че е далеч от еднородни по размер на клетките, транслационната способност и метаболитната активност [119] съдържа малки, но динамични запаси от гликоген [120], доста чувствителни към катехоламините [ 121]. WAT е в състояние да включи глюкоза от кръвта дори при условия на инсулинова резистентност [122,123]. Тази глюкоза може да се използва за производството на повече лактат (както се наблюдава при затлъстелите) [60], за да се получи АТФ, необходим за клетъчната функция при условия на различна степен на хипоксия [124]. Голяма част от излишната глюкоза обаче попада в липогенезата [125].

Промяната на окислително-редукционното равновесие на адипоцитите (или макрофагите) може също да предизвика ситуация на ендоплазмен стрес на ретикулума [134], който може да усложни тежкото състояние на клетките чрез допълнително ограничаване на липогенезата и синтеза на протеини [135] и/или промяна на имунния отговор на тъканта (в случай на макрофаги) [136].

Разходът на енергия на тялото до голяма степен зависи от притока на кръв през клетките, повишавайки способността им да обменят субстрати, газове и други съединения с кръвния поток [137]. По този начин трябва да вземем предвид критичното значение на кръвния поток през крайната енергийна мивка, която е мастната тъкан. Липсата на защита на WAT срещу лавината липиди води до масивно разширяване на липидните вакуоли WAT. Хипертрофираната тъкан упражнява натиск върху себе си и заобикалящите го структури, ограничавайки отново кръвния поток и, може би, допълнително генерирайки хипоксия [138].

Въпреки това, това остро боравене с точен излишък от енергия не може да се поддържа безкрайно, ден след ден за цял живот, тъй като има физически ограничения за непровереното увеличаване на размера на WAT. Всъщност тази граница се постига при доста различни размери на WAT за различните сайтове и отделни лица, което означава, че приказката не е пълна и че съществуват допълнителни фактори, които предпазват WAT от неудържим растеж до смърт [139]

Бяла мастна тъкан, последната енергийна мивка

Има две други важни отличителни точки за WAT в сравнение с всички останали тъкани: първо, WAT не е толкова защитен срещу инсулин-медиирано включване на глюкоза, колкото мускулите [159] и черния дроб [160], тъй като WAT е последната спирка за циркулация енергийни субстрати (глюкоза, триацилглицероли). WAT трябва да приема това, което всички други органи или тъкани не биха могли да използват, тъй като действа до голяма степен като енергиен буфер, за да натрупва излишната енергия по време на изобилие и да ги освобождава в недостиг. Втората важна разлика е способността му значително да увеличава своята маса в рамките на физиологичните условия [161]; само много големи и постоянни увеличения на общата маса на WAT (т.е. в съдържащия се липид) се превръща в патологично състояние: затлъстяване.

WAT е една от телесните тъкани с най-висока способност да се регенерира от стволови клетки до преадипоцити и напълно развити адипоцити [184], в зависимост от нуждите за съхранение на енергия; размерът на клетките може да се промени няколко пъти поради често огромното натрупване на триацилглицероли [161], което обикновено отчита до 85% от теглото на пресната тъкан [185]. Броят на WAT клетките също може бързо да намалее, когато не е необходимо място за съхранение: механизмите за селективна апоптоза намаляват броя на клетките на мастната тъкан [186]. Тази висока гъвкавост и ендокринната функция на WAT помагат да се контролира масата на съхранената липидна енергия [187-189], за да се направи достъпна за цялото тяло при условия на недостиг [161], често по цикличен начин, както е случай на мигриращи птици [190] или натрупване на мазнини при бременност/лактация при бозайници [191].

WAT е и основното място на възпалителните процеси [138,192,193], които са в основата на МС. Това се дължи до голяма степен на посочените по-горе причини: ролята му на ключов играч на енергиен контрол [194], но и на факта, че WAT е последният в линията, който изхвърля излишната енергия. При условия на изобилие, WAT не може да изхвърли излишната енергия, която е принудена да съхранява, увеличава размера си, инициира имунния отговор [195], който по-късно се усилва чрез нахлуване в макрофаги [196, 197] и по този начин се развива затлъстяването.

Заключение

Прекомерният енергиен прием се противопоставя предимно на нормалните хомеостатични механизми, регулиращи телесното тегло: сигнали, предизвикващи намаляване на приема на храна в съчетание с увеличен разход на енергия, т.е. също се счита за част от термогенния процес) и в крайна сметка увеличеното съхранение на енергия. Въпреки това, продължителното излагане на високоенергийни диети може или да преодолее възможностите на тези системи, или/и да наруши тяхната ефективност, което води до непоносимо натрупване на излишна енергия в депата за съхранение. Капацитетът на телесните органи да съхраняват гликоген и мазнини е ограничен и прекомерното натрупване на резерви провокира увреждане на тъканите, принуждавайки намесата на имунитета, макар и с малък успех и значително (и до голяма степен увреждащо) освобождаване на метаболитни контролни сигнали, които усложняват проблема. Спирането на натрупването на WAT мазнини се получава с цената на загуба на функционалността на енергийния дял и оставя системата за контрол на енергийните дялове в безпорядък, състояния, които в крайна сметка се развиват в съзвездие от метаболитни промени, които съставляват МС.

Високата наличност на мастни киселини, често последица от високоенергийните диети, богати на мазнини, комбинират и без това високата степен на наличност на глюкоза в храносмилателния процес, предизвиквайки инсулинова резистентност. Големият излишък на така генерирана глюкоза се използва до голяма степен за насърчаване на енергоемките процеси и може да доведе до значителна част, превърната в липид за съхранение; или, в случай на съпътстващи високи хранителни мазнини, използвани за незабавно изхвърляне за предотвратяване на хипергликемия. Но дори този процес има граници и излишъкът от глюкоза уврежда оста на енергията за поддържане на енергията на черния дроб и мастната тъкан, която се простира върху цялото тяло поради въздействието на защитни механизми, които неадекватно се опитват да предотвратят тези увреждания. Последиците са възпалението и развитието на МС.

Списък на съкращенията

WAT: бяла мастна тъкан; ЛЕПЕШКА: кафява мастна тъкан; МС: метаболитен синдром

Конкуриращи се интереси

Авторът заявява, че няма конкуриращи се интереси.

Благодарности

Подкрепено с безвъзмездна финансова помощ SAF2009-11739 от Националния план за разследване и биомедицина на правителството на Испания.