Резюме

Заден план

Болестта за съхранение на гликоген тип I (GSD) се причинява от дефицит на глюкозо-6-фосфатаза, водещ до тежка хипогликемия на гладно.

царевично

Обективен

Сравнихме ефикасността на ново модифицирано нишесте с използваната в момента терапия с царевично нишесте при пациенти с тип Ia и Ib GSD.

Дизайн

Това беше рандомизирано, двудневно, двойно заслепено, кросоувър пилотно проучване, сравняващо често използваното неварено царевично нишесте с експерименталното нишесте при 12 субекта (6 GSDIa, 6 GSDIb) на възраст ≥13 години. В 2200 субектите получават 100 g смилаемо нишесте и глюкозата и лактатът се измерват на час, докато концентрацията на глюкоза в плазмата на субекта достигне 60 mg/dL или докато субектът не е гладувал 10 часа. Редът, в който са тествани продуктите, е рандомизиран по заслепен начин.

Резултати

За сравняване на терапиите е използван теста за ранг на Gehan за цензурирано оцеляване. Експерименталното нишесте поддържа концентрации на глюкоза в кръвта значително по-дълго, отколкото традиционната терапия (P = 0,013) в двустранния анализ. Установено е, че по-голямата част от ползата е след като концентрациите на глюкоза спаднат под 70 mg/dL. Понастоящем използваното царевично нишесте води до по-високи пикови концентрации на глюкоза и по-бързи темпове на спад, отколкото новото нишесте.

Заключения

Експерименталното нишесте превъзхожда стандартната терапия при предотвратяване на хипогликемия (≤60 mg/dL). Тази терапия може да позволи на пациентите с GSD да спят през нощта, без да се събуждат за терапия, като същевременно повишава безопасността. Допълнителни проучвания са оправдани, за да се определи дали алтернативното дозиране допълнително ще подобри контрола в терапевтичния диапазон на кръвната захар.

Въведение

Болест на съхранение на гликоген (GSD) тип I е рядко автозомно-рецесивно разстройство на метаболизма на гликоген, което засяга ≈1 на 100 000 живородени (1). Мутациите в гените, които кодират глюкозо-6-фосфатаза (2) и глюкоза-6-фосфат транслоказа (3), причиняват GSD тип Ia и тип Ib, съответно. Тъй като глюкозо-6-фосфатазата катализира последния етап както на гликогенолиза, така и на глюконеогенеза, анормалната активност на глюкоза-6-фосфатазата води до нарушено ендогенно производство на глюкоза. Следователно тежка хипогликемия се появява в рамките на 3-4 часа след хранене. По време на ранна възраст децата показват епизоди на хипогликемия, забавяне на развитието, хепатомегалия и лош растеж. Поредица от метаболитни нарушения също са резултат от ензимния дефект, тъй като черният дроб остава реагиращ на нормалните невроендокринни реакции на предстоящата хипогликемия. Концентрациите на глюкозо-6-фосфат се увеличават от гликогенолизата и шунтирането по алтернативни пътища води до натрупване на млечна киселина, триглицериди, холестерол и пикочна киселина (1, 2, 4-6).

Основната цел на лечението е да се поддържа нормална концентрация на глюкоза в кръвта (> 70 mg/dL) през деня и през нощта, което ще предотврати активирането на контрарегулаторните реакции. При новородени и кърмачета често хранене през деня, комбинирано с инфузия на декстроза през нощта или формула, съдържаща глюкоза, поддържа нормогликемия (7-9). През 1984 г. се установи, че вареното царевично нишесте е най-ефективната терапия за поддържане на концентрациите на глюкоза в кръвта в желаните граници (10). Въпреки че царевичното нишесте подобри драстично качеството на живот на пациентите с GSD тип I, то има ограничена продължителност на действие. Предишно проучване предполага, че терапията с царевично нишесте предотвратява хипогликемия само за средно време от 4,25 часа при деца (11). Всички деца трябва да се събудят посред нощ за терапия, а забавеното прилагане на терапията може да бъде свързано с развитието на хипогликемия, гърчове и неврологично увреждане. Дори като възрастни, почти всички пациенти все още се нуждаят от терапия на всеки 4-6 часа, а терапия през нощта се изисква при> 90% от пациентите, за да се постигне оптимален метаболитен контрол (19, 10-13).

Постоянната тревожност за избягване на хипогликемия и необходимостта от прекъсване на съня за получаване на терапия 1 до 3 пъти на нощ е дълбоко вредно за тези пациенти и техните семейства. Усилията са изтощителни и произтичащата от това умора влияе върху работата и качеството на живот на пациентите и техните семейства. Освен това изтощението от събуждане всяка вечер в крайна сметка води до забавено приложение на доза от царевично нишесте, което излага децата с GSD Ia на изключителен риск от хипогликемия.

Идеалната храна при GSD тип I би могла да осигури 8-часова продължителност на надеждни концентрации на глюкоза в кръвта и да има нисък гликемичен индекс, т.е. би избегнала бързото развитие на високи концентрации на глюкоза и последваща секреция на инсулин. Ниският гликемичен индекс е необходима характеристика на идеалната храна, тъй като високата концентрация на инсулин не само би увеличила риска от хипогликемия, но и би предотвратила натрупването на алтернативни горива за мозъка (лактат и кетони), ако се появи хипогликемия (14– 22). В допълнение, тази храна не трябва да води до доставяне на твърде много неразграден материал до дебелото черво, като по този начин причинява коремни спазми и метеоризъм (23). Обемът на храната не трябва да бъде твърде голям, за да се приема като храна, а времето за приготвяне, съхранението и разходите са важни съображения.

Наскоро учени от лабораторията за изследване на нишестето, базирана в Каледонския университет в Глазгоу (Glycologic Ltd, Глазгоу, Великобритания; международен патент WO2005044284), разработиха контролирана обработка на топлина и влага на царевично нишесте, съдържащо високо амилопектин (24), която е по-податлива на смилане чрез чревни ензими в сравнение с други форми на нишесте. Първоначалните изследвания, проведени в Англия, показват, че това експериментално царевично нишесте подобрява поддържането на концентрацията на глюкоза при 20 пациенти с GSD, тествани през деня. Изследването обаче е ограничено от няколко объркващи променливи, включително продължителност на гладуването, активност и променливи стратегии на лечение, които са присъщи през деня (24). Целта на това двойно-сляпо, кръстосано проучване беше да се определи дали новото модифицирано царевично нишесте може да поддържа нормогликемия по-дълго от стандартното царевично нишесте в кохорта с тип I GSD по време на нощно гладуване.

Предмети и методи

Субекти

Всички субекти, последвани от Програмата за съхранение на гликоген в Университета на Флорида с доказана диагноза тип I GSD, установена или биохимично, или чрез чернодробна биопсия, са имали право да участват, а диагнозата тип Ia или Ib е доказана чрез мутационен анализ. Тези проучвания са одобрени от Институционалния съвет за преглед на Университета на Флорида и е получено информирано съгласие (и съгласие от детето на възраст под 18 години) преди записване в това проучване. Бяха записани общо 12 участници на възраст над 13 години (6 субекта с GSDIa и 6 субекта с GSDIb). Всички субекти са били лекувани с сурова терапия с царевично нишесте денонощно на изходно ниво.

Тествайте продукти

За тези изследвания експерименталната обработена с топлина и влага царевично нишесте Glycosade (Vitaflo International Ltd, Ливърпул, Обединеното кралство) е сравнена с сурово царевично нишесте с марка Argo, стандартният препарат за нишесте, използван в САЩ (ACH Food Companies Inc, Memphis, TN). Характеристиките на тези продукти са обобщени в таблица 1. Всички продукти от нишесте бяха доставени в институционалната метаболитна кухня, където продуктите бяха измерени и разпределени. Изследователите, субектите и изследователският екип бяха заслепени по отношение на приготвянето на нишесте. Всички дози нишесте се прилагат като 100 g смилаема доза нишесте в 177 ml (6 унции) изкуствено подсладена, без въглехидрати, лимоново-малинова напитка (Crystal-Light; Kraft Foods Inc, Northfield, IL), за да прикрие вкуса . Дозата се приема през устата или през гастростомна сонда, ако е поискано от участника.

маса 1

Конвенционално нишесте Експериментално нишесте
Съдържание на влага (%)10.911.9
Съдържание на амилопектин (%)72.899,5
Общо въглехидрати, мокра основа (%)87.582.5
Устойчиво нишесте (%)60.567.7
Гликемичен индекс (GI единици)7030

Уча дизайн

Изследването е двойно заслепено, рандомизирано, двудневно, кросоувър пилотно проучване, сравняващо стандартния продукт от царевично нишесте с експерименталния препарат на нишесте. Проучването е пореден двудневен престой в пациентите в Общото звено за клинични изследвания в Университета на Флорида. В 2200 субектите получават 100 g въглехидратно нишесте (както конвенционалният, така и експерименталният препарат), а глюкозата и лактатът се измерват на час през вътрешна интравенозна линия, докато концентрацията на глюкоза в плазмата на субекта достигне 60 mg/dL или пациентът има на гладно 10 часа. Всички определяния на глюкоза и лактат бяха изследвани в одобрена от CLIA лаборатория, поместена в нашата изследователска единица, с помощта на YSI анализатор (YSI Incorporated, Yellow Springs, OH). Венозното рН се измерва през час в одобрената от CLIA болнична лаборатория. Венозно рН 10 mmol/L бяха установени критерии за спиране на проучването, но тези аномалии така и не се развиха при нито един от участниците. Алтернативното нишесте се прилага на втората вечер от изследването. Участниците бяха помолени да бъдат заседнали в продължение на 4 часа преди прилагането на царевичното нишесте, а една и съща храна беше сервирана за вечеря и двете нощи от изследването, за да се сведе до минимум възможните смущения.

Статистически анализ

Основният анализ на резултатите от проучването е времето за достигане на плазмена концентрация на глюкоза от 60 mg/dL. Това беше анализирано по актюерски начин, тъй като не всички субекти успяха да достигнат това ниво по време на процеса, което ги прави правилно цензурирани. Тъй като изпитанието беше кръстосан протокол, ние използвахме редиците Gehan (25) в настройка на двойка мачове. Това е близък аналог на теста за ранг на знака на Уилкоксън (26). Качествено използвахме кривите на Каплан-Майер, за да начертаем данните за резултата от времето до събитието (27). Многобройните неизвестни фактори попречиха на проспективен анализ на мощността. Основните неизвестни съставки включват степен на корелация между сдвоените наблюдения и степента на цензуриране. Данните от това пилотно проучване вече могат да предоставят оценки на тези неизвестни фактори за планиране на бъдещи проучвания.

Резултати

Клиничните характеристики на субектите са обобщени в таблица 2. Имаше разпределение по пол на 5 жени и 7 мъже, а субектите бяха на възраст от 14 до 34 години със средна възраст 22,8 години. По време на проучванията всички пациенти са били с добър метаболитен контрол (Таблица 3).