Въглехидрати, мазнини и протеини: Една молекула, която да ги управлява?

Изследователите на Duke са идентифицирали ключова разклона на пътя за начина, по който черният дроб се справя с въглехидратите, мазнините и протеините. Те казват, че това може да бъде обещаваща нова цел за борба с пандемиите на мастна чернодробна болест и преддиабет.

изследователите

Констатацията е резултат от подхода на "Дюк за молекулярна физиология" за "ретро-превод", при който маркерите на кръвта за определено заболяване се идентифицират с широки екрани и след това "се връщат обратно в животински модели, за да се разбере какво означава този сигнал", каза Филип Уайт, асистент по медицина, ръководил проучването.

В този случай Уайт и колеги преследваха клъстер от аминокиселини - продукти на разграждането на протеиновия метаболизъм - които като че ли сигнализираха за инсулинова резистентност. Те се наричат ​​аминокиселини с разклонена верига или BCAA и са били идентифицирани през 2009 г. като силен маркер за затлъстяване и инсулинова резистентност при хората от изследователи на Дюк, водени от Кристофър Нюгард, директор на Института по молекулярна физиология на Дюк.

Връзката между BCAA и инсулиновата резистентност е присъствала в литературата, датираща от проучване от 1969 г., публикувано в New England Journal of Medicine. И оттогава е доказано, че са силно предсказващи за бъдещото развитие на диабета от знаковото проучване Framingham Heart.

"Тези метаболити пътуват заедно с лошо метаболитно здраве", каза Уайт. "Има дългогодишни исторически сведения за това, но ние не знаем какво означава това."

При изследване на биохимията за това как BCAA стават по-богати на затлъстяване и инсулинова резистентност, изследователите са установили, че различните органи органи се справят с тяхното разграждане по различни начини. В черния дроб, който съхранява повече мазнини и произвежда повече глюкоза при преддиабет, се оказва, че молекулните компоненти, които извършват разграждането на BCAA, се изключват от един регулаторен превключвател.

Две молекули, киназа и фосфатаза, работят в противоположност, за да превключат този регулаторен превключвател, който контролира разграждането на BCAA. Балансът на тези молекули определя дали BCAA се разграждат или натрупват.

"Е, какво, ако го включим отново?" - попита Уайт. "Можем да отнемем инхибиторния сигнал, киназата или да добавим повече от активиращия сигнал, фосфатазата." Този подход беше подпомогнат от сътрудничеството с групата на докторите. Дейвид Чуанг и Макс Уин от Югозападния медицински център на Тексаския университет в Далас, които са открили лекарство, което инхибира киназата.

Когато изследователите инхибираха киназата или активираха фосфатазата, резултатите бяха почти идентични. В рамките на една седмица при плъхов модел на преддиабет, активирането на разграждането на BCAA намалява отлагането на мазнини в черния дроб и подобрява регулирането на глюкозата, без да променя телесното тегло.

„Този ​​конкретен модел на плъхове (затлъстелият плъх на Zucker) е екстремен модел на затлъстяване и метаболитни заболявания, така че ако можете да постигнете подобрение за една седмица, това е наистина значително“, каза Уайт.

Чрез тези експерименти екипът на Дюк свързва откритията си с ензим, който играе важна роля в производството на мазнини в черния дроб. Те показаха, че този ензим, наречен ATP-цитратна лиаза, взаимодейства и се регулира от същата киназа и фосфатаза, които регулират метаболизма на BCAA. В поредица от експерименти те установиха как и къде тези три фактора взаимодействат в различни части на чернодробните клетки.

Работейки с колегата на Херцог Марк Херман, изследователите също установяват, че диетата с високо съдържание на фруктоза (като пиенето на много захарна сода), „създава дисбаланс в нивата на киназата и фосфатазата като част от по-голяма програма, която насърчава натрупването на мазнини в черния дроб ", каза Уайт. Киназната активност нараства, фосфатазната активност намалява - повече лош човек, по-малко добър човек - което води до повече чернодробни мазнини и по-лошо метаболитно здраве.

„Това помага да се обясни как и защо BCAA са свързани с нарушен метаболизъм на мазнините, който може да доведе до диабет тип 2“, казва Нюгард, който работи върху BCAA при метаболитни заболявания повече от десетилетие.

„Групата на Крис беше истински лидер в доказването на важността на това“, каза д-р Робърт Герстен, директор на клинични и транслационни изследвания в Масачузетския център за сърдечни заболявания в Масачузетс. „Имаше намеци за (BCAA) отдавна, но научният свят някак си питаше„ каква е каруцата и какъв е конят? “, Каза Герстен, който не беше част от това проучване.

"Има все повече доказателства, които предполагат, че BCAA не е просто пасивен маркер на диабета, но всъщност може да играе роля в стимулирането на болестта", каза Герстен. "Това ни дава мотивация да проверим дали промените в приема на аминокиселини в диетите си заслужава да бъдат проучени."

Тези открития са ограничени от използването само на един вид животински модел и кратката продължителност на проучването, но Уайт е оптимист, че по-дългосрочните проучвания в други животински модели ще ги издържат. "Въпреки че остава да се свърши много работа, има потенциал това да бъде нова цел за лечение на мастни чернодробни заболявания", каза Уайт.