Caleb C. Lord, 1 Steven C. Wyler, 1 Rong Wan, 1 Carlos M. Castorena, 1 Newaz Ahmed, 1 Dias Mathew, 1 Syann Lee, 1 Chen Liu, 1,2 и Joel K. Elmquist 1,3
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, 5323 Boulevard Harry Hines, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
Намерете статии от Касторена, К. в: JCI | PubMed | Google Scholar
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
1 Отдел за изследвания на хипоталамуса, Катедра по вътрешни болести, и
2 Катедра по неврология и
3 Катедра по фармакология, UT Southwestern Medical Center, Далас, Тексас, САЩ.
Адресна кореспонденция на: Chen Liu или Joel K. Elmquist, Югозападен медицински център на Тексаския университет, булевард "Хари Хайнс" 5323, Далас, Тексас 75390-9077, САЩ. Телефон: 214.648.6442; Имейл: [email protected] (C. Liu). Телефон: 214.648.2911; Имейл: [email protected] (J.K. Elmquist).
Бележка за авторството: J.K. Elmquist и C. Liu са допринесли еднакво като съ-старши автори за тази работа.
Намерете статии от Elmquist, J. в: JCI | PubMed | Google Scholar
Публикувано на 14 август 2017 г. - Повече информация
Атипичните антипсихотици като оланзапин често предизвикват прекомерно наддаване на тегло и диабет тип 2. Въпреки това, механизмите, залегнали в основата на тези метаболитни смущения, предизвикани от лекарства, остават слабо разбрани. Тук използвахме експериментален модел, който възпроизвежда индуцирана от оланзапин хиперфагия и затлъстяване при женски мишки C57BL/6. Установихме, че лечението с оланзапин рязко увеличава приема на храна, нарушава толерантността към глюкозата и променя физическата активност и разхода на енергия при мишки. Освен това, индуцирана от оланзапин хиперфагия и повишаване на теглото се притъпяват при мишки без серотонинов 2С рецептор (HTR2C). И накрая, показахме, че лечението със специфичен за HTR2C агонист лоркасерин потиска индуцираната от оланзапин хиперфагия и наддаване на тегло. Лечението с Lorcaserin също подобрява глюкозния толеранс при мишки, хранени с оланзапин. Колективно нашите изследвания показват, че оланзапин упражнява някои от своите неблагоприятни метаболитни ефекти чрез антагонизъм на HTR2C.
Атипичните антипсихотици (AATP) са антипсихотици от второ поколение, които в момента се използват за лечение на различни психиатрични състояния, включително шизофрения, биполярно разстройство, депресия и аутизъм (1). Въпреки тяхната документирана ефикасност и ниски рискове за екстрапирамидни симптоми, повечето AATP са свързани с индуцирани от лекарства метаболитни странични ефекти, включително прекомерно наддаване на тегло, дислипидемия и диабет тип 2 (2). По-специално, пациентите с шизофрения имат намалена продължителност на живота, като метаболитният синдром, свързан със затлъстяването, е основната причина за смърт (2). Нещо повече, честотата на диабета сред потребителите на AATP е 4 пъти по-висока, отколкото при контролите на възрастта, расата и пола (3). Докато болестното затлъстяване и диабет тип 2 обикновено отнемат години, за да се развият сред общата популация, тези състояния се проявяват остро (в рамките на месеци) след лечението с AATP (4). Бързото начало на заболяването предполага отчетлива етиология в основата на индуцирания от AATP метаболитен синдром, който остава слабо разбран.
Лечението с оланзапин дълбоко променя енергийната хомеостаза при женски мишки C57BL/6. (A) Телесно тегло. (Б.) Състав на тялото. (° С) GTT. (д) Плазмени нива на инсулин. (Е.-G) Анализ на метаболитни клетки (н = 6) от приема на храна (Е.), физическа дейност (F) и производство на топлина (G). (З.) Повишаване на теглото при мишки ad libitum и при хранене по двойки. Резултатите са показани като средна стойност ± SEM. *P 21).
Всички експерименти бяха повторени с поне 2 независими кохорти от мишки.
Мишки. Всички мишки бяха настанени в контролирана от температурата стая с 12-часов цикъл светлина/12 часа тъмнина (светлини в 06:00 ч., Светлини изключени в 18:00 ч.) В съоръжението за животни на Югозападен медицински център на UT. На мишките беше предоставена стандартна чау (№ 2016; Harlan Teklad), както и вода ad libitum, освен ако не е посочено друго. C57BL/6 мишки са закупени от Югозападното съоръжение за размножаване на гризачи на UT. Htr2c-нулеви мишки се поддържат на C57BL/6 фон. Htr2c-нулеви мишки са генерирани чрез вмъкване на транскрипционна блокер касета в ендогенната Htr2c алел. Тези мишки са фенотипно идентични с конвенционалните Htr2c-нулеви мишки, както описахме по-рано (11).
Телесно тегло и състав. Теглото на тялото се проследява седмично между отбиването (на 4 седмици) и до 20-седмична възраст. Съставът на тялото беше оценен с използване на Bruker Minispec mq10 NMR анализатор.
Изследвания на метаболитни клетки. Тези проучвания са проведени в UT Southwestern Metabolic Phenotyping Core Facility. Данните за приема на храна, енергийните разходи и физическите дейности бяха събрани с помощта на комбинирана система за непряка калориметрия (TSE Systems). Експерименталните животни бяха индивидуално аклиматизирани в метаболитните камери в продължение на 5 дни преди събирането на данни. По време на събирането на данни, мишките първоначално са били на контролна диета през първите 3 дни и са преминали на диета с оланзапин през следващите 3 дни в метаболитните клетки.
Тест за толерантност към глюкоза, глюкоза и плазмени нива на инсулин. За тестове за толерантност към глюкоза (GTT), мишките са гладували в продължение на 6 часа с вода, осигурена ad libitum от 9 часа сутринта на експерименталния ден. Изходните нива на глюкоза и инсулин са събрани 2 часа преди GTT. По време на GTT, нивата на кръвната глюкоза се наблюдават на 15, 30, 60, 90 и 120 минути след i.p. доза глюкоза (1,0 g/kg телесно тегло). Кръвната глюкоза се анализира с помощта на Contour Glucometer (Bayer Pharma AG). Плазмените нива на инсулин са измерени с помощта на ELISA комплект, предназначен за използване при мишки (Crystal Chem Inc.).
Хранителни изследвания. За експеримента с повторното хранене, мишките са гладували в продължение на 18 часа (от 15:00 до 9:00), преди да им се даде i.p. доза физиологичен разтвор или лоркасерин (MedChem Express, HY-153685, 5 или 10 mg/kg, разтворени във физиологичен разтвор). Тридесет минути след инжектирането се дава пелет от чау на еднократно настанени мишки. Консумацията на храна се наблюдава на 30, 60, 120 и 240 минути. За експеримента с хранене по двойки, 30 мишки бяха настанени индивидуално и хранени с контролната диета в продължение на една седмица. Приемът на храна се наблюдава, за да се изчисли средният дневен прием за всяка мишка. Шестнадесет мишки, които са имали подобни количества дневен прием (
2,9 g от контролната диета) са използвани за експеримента на хранене по двойки. Мишките бяха рандомизирани в 2 групи с еднакъв брой и телесно тегло. Мишките от контролната група продължават да бъдат хранени с контролната диета, докато тези от групата на оланзапин са били хранени с диетата с оланзапин през следващите 7 дни. И в двете групи отделните мишки са били хранени с точно същото количество дневен прием, което са консумирали през предходната седмица. Останалите 14 мишки бяха използвани като ad libitum контроли. Те бяха рандомизирани в 2 групи и хранени или с контролната диета, или с диетата с оланзапин в продължение на 7 дни. Всички мишки остават индивидуално настанени по време на периода на хранене по двойки.
Статистика. Данните бяха анализирани или с Student’s т тест или двупосочни повторни измервания ANOVA, според случая, последван от тест за множество сравнения на Sidak, използвайки Prism 7.0 (GraphPad). Статистическата значимост беше установена при P Одобрение на проучването. Всички експериментални процедури бяха одобрени от IACUC в Югозападен медицински център на UT (протокол за животни № 2015-101099; главен изследовател, C. Liu).
CCL, JKE и CL са проектирали експериментите. CCL, SCW, RW, CMC, NA, DM и CL събраха данни. CCL, SCW, JKE и CL анализираха данните. CCL, SL, JKE и CL написаха ръкописа.
Авторите биха искали да благодарят на персонала на UT Southwestern Metabolic Phenotyping Core. Благодарим на NIH за подкрепата (R01 DK088423 и R37 DK053301 на JKE; R01 DK114036 на CL; T32 DK007307 на SCW; и F32 DK103449 на CCL). Благодарим на Американската сърдечна асоциация за подкрепата (16BGIA27260023 и 16SDG27260001 на CL). Тази работа беше подкрепена и от фонд за стартиране на научни изследвания от Югозападен медицински център на UT (до CL).
Конфликт на интереси: Авторите са декларирали, че не съществува конфликт на интереси.
- Месото причинява наддаване на тегло
- Инжекционният контрол на раждаемостта причинява значително увеличаване на теглото и промени в телесната маса, установява изследването -
- Хипотеза β-адренергични блокери на рецепторите и повишаване на теглото
- Как Spanx и фигурите ви карат да наддавате Избягайте от емоционалното хранене с Джесика
- Крива на обучение 95% от хората, които отслабват, наистина го възвръщат