Резюме

Заден план

Предполага се, че нивото на затлъстяване в западните страни достига епидемични размери, като САЩ, Великобритания и Австралия отчитат разпространение сред възрастни около 20% [1]. Придружаващото нарастващото разпространение на затлъстяването е съответно увеличаване на появата на хронични болестни състояния като депресия, хипертония, дислипидемия, диабет, сърдечно-съдови заболявания, остеоартрит и някои видове рак [2–4]. Настоящото определение за затлъстяване според Световната здравна организация (СЗО) [5] е индекс на телесна маса (ИТМ) = 30 kg m −2, обсъден допълнително в Индекс на телесна маса.

използва

Проведени са няколко фармакокинетични проучвания при затлъстела популация за преодоляване на този информационен дефицит, които са прегледани от Cheymol през 1993 г. [12] и 2000 г. [13]. Този ръкопис включва онези изследвания, прегледани от Cheymol (и по-нови проучвания от подобен характер), за да се идентифицира общото в предпочитанието за дескриптор на размера, който помага да се обясни променливостта във фармакокинетичните параметри в затлъстелата популация. Първоначално обмисляме защо и как са се развили различните дескриптори на размера (вж. Описание на размера), което е последвано от обобщение на методологията, използвана във фармакокинетичните проучвания, които са разгледали дескрипторите на размера за затлъстяване (Методи, използвани за оценка на въздействието на затлъстяването). След това предоставяме обобщение на количествените фармакокинетични проучвания, проведени при затлъстяване (дескриптори на влиятелен размер), последвано от общи заключения.

Описание на размера

маса 1

Дескриптори на размера, използвани във фармакокинетични проучвания

Тематични демографски данни, откъдето е получен дескриптор на размера Дескриптор на размера Формула Тегло - kg средно ± SD (обхват) Височина - m средно ± SD (обхват)
Индекс на телесна маса (ИТМ), kg m -2 Мъже = 7426 [15]
TBW/HT (m) 2 69,5 ± 10,5 * 1,69 ± 0,062 *
Площ на телесната повърхност (BSA), m 2 Мъже/жени = 43 [17]
TBW 0,425 × HT (cm) 0,725 × 0,00718452,4 ± 18,5 (6,27 - 93,0)1,61 ± 0,204 (0,782 - 1,87)
[19]
Идеално телесно тегло (IBW), кг Мъже [26]
Маси в зависимост от размера и височината на рамката(29,5 - 156)(1,47 - 2,01)
Жени [26]
Оценка на боговете = 45,4 + 0,89 × (НТ (см) - 152,4) + 4,5 (ако е мъж) [28](29,5 - 156)(1,37 - 1,91)
Безмаслена маса (FFM), кг Мъже = 24 [36]
0,285 × TBW + 12,1 × HT (m) 2 за мъже80,3 ± 22,0 (43,5 - 126)1,72 ± 0,07 (1,57 - 1,86)
Жени = 104 [36]
0,287 × TBW + 9,74 × HT (m) 2 за жени91,7 ± 19,5 (42,3 - 133,5)1,63 ± 0,07 (1,44 - 1,79)
Постепенно телесно тегло (LBW), кг Мъжете = 89
1,1 × TBW - 0,0128 × BMI × TBW за мъже68,0 ± 9,86 (47,2 - 92,3) [49] NR
71,8 ± 17,1 (36,4 - 122) [30]
68,0 (57,0 - 81,2) [50]
Жени = 44
1,07 × TBW - 0,0148 × BMI × TBW за жени54,7 ± 7,12 (45,4 - 62,4) [49]
64,7 ± 23,5 (32,3 - 108) [30]NR
57,0 (44,4 - 68,3) [50]
Коригирано телесно тегло (ABW), кг Мъжете = 24, жените = 24
IBW + CF × (TBW - IBW) CF = корекционен коефициент 0,4 Гентамицин
Затлъстяване = 138,3 ± 15,2
Нормално = 73,2 ± 7,5
Амикацин
Затлъстяване = 151,1 ± 17,2
Нормално = 71,0 ± 8,5
Тобрамицин
Затлъстяване = 147,3 ± 16,3
Нормално = 72,4 ± 4,2
Процент IBM (% IBW),%Неприложимо [42]
Тематични демографски данни, откъдето е получен дескриптор на размера Тегло - кгВисочина - m
Дискриптор за размер Формула средна стойност ± SD (диапазон)средно ± (диапазон)
Прогнозирано нормално тегло (PNWT), кг Мъже = 1226 [10]
1,57 × TBW - 0,0183 × BMI × TBW - 10,5 за мъже72,7 ± 11,9 (36,0 - 112)1,72 ± 7,88 (1,47 - 1,96)
Жени = 1121 [10]
1,75 × TBW - 0,0242 × BMI × TBW - 12,6 за жени61,8 ± 9,77 (25,2 - 95,0)1,62 ± 6,83 (137 - 182)

TBW = общо телесно тегло (kg), HT = височина.NA = не се прилага, NR = не се отчита.

Индекс на телесна маса

Площ на тялото

Идеално телесно тегло

Безмаслена маса

FFM е дескриптор на размера, извлечен от Rathbun и Pace през 1945 г., като експериментална валидация на предишни постулирани връзки между тегло и мастна маса [29]. Метриката е получена при морски свинчета, където живото тегло и изкормените мокри и сухи тегла са използвани за определяне на общата мастна маса на животното. Впоследствие са предложени човешки мерки, които са получени от HT и TBW [30], дебелина на кожната гънка [31], тестване на плътността (подводно претегляне) [31, 32] и общ калий в тялото [32]. Много други оценки на FFM са използвали анализ на биоелектричния импеданс (BIA) в комбинация с височина, TBW и пол [33–35]. Регресираните FFM уравнения, представени от Garrow и Webster [36], са използвани за установяване на въздействието на затлъстяването върху фармакокинетиката на глибенкламид [37]. Тези уравнения са разработени, за да се установи колко добре ИТМ корелира с масата на мазнините, която се оценява индивидуално като средна маса на мазнините, идентифицирана от дебелината на кожата, плътността и общото тестване на калий в тялото. Трябва да се отбележи, че този дескриптор има желани свойства като дозиращ скалар, тъй като зависи от пола, TBW и HT.

Слабо телесно тегло

Фракционната мастна маса (FMfrac) първоначално е изчислена от TP Eddy, за да опише нарастващото разпространение на затлъстяването във Великобритания. Тази метрика е включена в доклад от 1976 г. на Джеймс за Съвета за медицински изследвания на Министерството на здравеопазването и социалното осигуряване [38]. Впоследствие той е пренареден в LBW, където телесното тегло е равно на TBW минус произведението на FMfrac и теглото [13, 39]. Първоначалната цел на FMfrac е да свърже размера на пациента с епидемиологичните тенденции в заболеваемостта и смъртността, въпреки че оттогава е приет като метрика, за да помогне за описване на вариабилността между субектите в техните фармакокинетични параметри. Трябва да се отбележи, че субектите, използвани при извеждането на FMfrac, са тежали значително по-малко от тези, считани за затлъстели днес [40], което е довело до някои несъответствия в изчисляването на LBW при крайности на WT и HT [40]. Независимо от това, LBW е потенциално полезен предиктор за ПК поведението на лекарства, които са силно разтворими във вода. Интересно е, че първоначалната стойност на коефициента за мъже от 1,28 × 10 х, докладвана от Джеймс [38], е често погрешно цитирана като 1,20 × 10 х в други публикации [13, 39], където х зависи от единиците.

Коригирано телесно тегло

ABW е първият дескриптор на размера, специално разработен за използване във фармакокинетични експерименти, и е представен през 1983 г. като част от некомпонентния анализ на дозирането на аминогликозиди [41]. Дескрипторът е изведен като инструмент за нормализиране на V, където към IBW се добавя някаква част (наречена корекционен фактор) от наднорменото тегло над IBW. Средният корекционен фактор (CF) се изчислява на 0,45 за гентамицин, 0,37 за тобрамицин и 0,42 за амикацин [41]. Поради променливостта на константата CF, изглежда разумно да се изчислява стойност на популацията за всеки отделен случай. ABW обаче изглежда правдоподобен дескриптор на размера, тъй като разглежда секса, TBW и HT.

Процент идеално телесно тегло

Процентът идеално телесно тегло е показател, предназначен да опише количествено TBW като процент от IBW [42]. Той е разработен, за да представи данни за тенденциите в затлъстяването и е модифициран, от някои, към съотношението между разликата между общото и идеалното телесно тегло към идеалното телесно тегло [43]. За този преглед% IBW се разглежда като съотношение на TBW към IBW (показано в таблица 1).

Прогнозирано нормално тегло

Прогнозирано нормално тегло (PNWT) е нов дескриптор на размера, изведен през 2003 г. [10], специално за преодоляване на някои от ограниченията, свързани с алтернативните дескриптори на размера. Той е извлечен, за да опише по-добре фармакокинетиката на лекарствата (а не за прогнозиране на заболеваемостта на пациента) и представлява очакваното нормално тегло на затлъстелия индивид като сбор от тяхната чиста телесна маса и прогнозната им „нормална“ мастна маса (с изключение на излишната мастна маса) ). Тъй като този дескриптор включва LBW в своето извеждане, той споделя потенциала за подобни математически несъответствия, както при LBW. Независимо от това, той има подходящи свойства, за да бъде полезен при PK изследвания, тъй като разглежда секса, TBW и HT.

Методи, използвани за оценка на въздействието на затлъстяването върху параметрите на ПК

По същество има три метода, които са използвани в литературата за ПК за оценка на влиянието на дескриптори на различни размери при затлъстелия пациент. Това са:

Сравнение на оценките на параметрите (напр. CL) между контролна популация със затлъстяване и не-затлъстяване.

Регресия на отделни стойности на параметри спрямо дескриптор на размер.

Включване на дескриптора на размера в PK анализ на популацията.

Метод 1 традиционно е предпочитан от кинетиците, вероятно поради числената лекота на анализ на данните. Изборът на дескриптора, използван за определяне на затлъстяването, обикновено е дескрипторът на размера, за който се установява, че е предсказващ за промяна в стойността на параметъра - която е кръгла. Или изследователите трябва да опитат всички дескриптори, за да намерят показателя, който осигурява статистически значима връзка (която изглежда неоправдана поради множествеността в статистически смисъл и несъвместима с биологичните принципи), или да избират дескриптор априори. И в двата случая този метод няма да позволи идентифициране на най-добрия дескриптор на размера и в най-добрия случай ще предостави информация за количествената разлика в типичната стойност на параметър при нормална популация. Не е възможно да се определи количествена и следователно предсказваща връзка между дескриптора на размера и стойността на параметъра PK и следователно този метод е подходящ само за тестване на хипотези. Поради тези причини той не се разглежда допълнително в този преглед, освен ако не е придружител на методи 2 или 3.

Влиятелни дескриптори на размера на PK параметри

Този преглед се стреми да идентифицира кои дескриптори на размера изглеждат най-важни при описване на променливостта във фармакокинетичните параметри CL и V. Разгледани са само проучвания, които са използвали методи 2 и 3, освен ако не е възможен допълнителен анализ въз основа на оригинални данни, представени в ръкописа. Изследвания, които включват само затлъстели лица без „нормални“ претеглени субекти, също са изключени.

Изследвания са идентифицирани в медицинската и фармацевтичната литература от базите данни MEDLINE, EMBASE и IPA. Тези бази данни бяха търсени, използвайки термините затлъстяване, фармакокинетика, тегло, NONMEM, моделиране, популация, размер, LBW, ABW, IBW, FFM, BMI и BSA (както като съкращения, така и в пълен текст). Търсенето беше ограничено до възрастни и хора, като във всички търсения беше включен терминът „фармакокинетика“. Предполага се статистическа значимост, ако в популационния фармакокинетичен модел е включен ковариат, но не се съобщава за промяна в целевата функция. Трябва да се отбележи, че много допълнителни проучвания са използвали метод 1 и са установили статистически значими разлики в оценките на параметрите. Тъй като обаче не е извършен регресионен анализ, информацията от тези изследвания не допринася за знанията, синтезирани в този ръкопис. И накрая, за последователност трябва да се отбележи, че дескрипторите на размера, представени в тези таблици, се отнасят до дефинициите, представени в раздела на този ръкопис, озаглавен Описание на размера. Когато авторът на ръкопис използва алтернативна терминология, т.е. авторите цитират LBW, но дескрипторът е изчислен като IBW, се отчита „истинският“ дескриптор IBW.

Изследване на най-добрите дескриптори на размера

Процентът на успех на дескриптора на размера, в зависимост от това колко пъти е бил взет предвид при регресивен или популационен фармакокинетичен анализ; n означава броя на изследванията, в които е оценен дескриптора на размера. Лентата за грешка на нулевия модел представлява 95% доверителен интервал. а) Клирънсът на фармакокинетичния параметър (CL). (б) Обем на разпределение (V)

Разрешение

Обем на разпространение