Болницата Джон Хопкинс, Балтимор, Мериленд

кетогенна

Болницата Джон Хопкинс, Балтимор, Мериленд

Болница Джон Хопкинс, Балтимор, Мериленд

Детска болница във Филаделфия, Филаделфия, Пенсилвания

Клиника Майо, Рочестър, Минесота, САЩ.

Болница за болни деца, Торонто, Онтарио, Канада

Детска мемориална болница, Чикаго, Илинойс

Център за здравни науки на Университета в Тенеси, Мемфис, Тенеси, САЩ.

Болницата Джон Хопкинс, Балтимор, Мериленд

Болницата Джон Хопкинс, Балтимор, Мериленд

Болницата Джон Хопкинс, Балтимор, Мериленд

Детска болница във Филаделфия, Филаделфия, Пенсилвания

Клиника Майо, Рочестър, Минесота, САЩ.

Болница за болни деца, Торонто, Онтарио, Канада

Детска мемориална болница, Чикаго, Илинойс

Център за здравни науки на Университета в Тенеси, Мемфис, Тенеси, САЩ.

Резюме

Резюме: Обективен: Концепцията за „рационална полифармация“ е свързана с антиконвулсантно лечение от десетилетия, но терминът не се прилага за нефармакологични терапии.

Методи: Проведохме многоцентрово, ретроспективно проучване на деца, които са получавали едновременно диета (кетогенна или модифицирана Atkins) и лечение на блуждаещ нерв (VNS) за медицинска неразрешима епилепсия.

Резултати: Тридесет деца общо от шест центъра за епилепсия са били лекувани за 6-годишен период. Средната възраст при започване на комбинираната терапия е била 10 години (диапазон, 4–24 години). Шестнадесет (53%) са получавали диетична терапия, последвана от VNS; не са забелязани разлики между центровете. След 3 месеца при 21 (70%) припадъците са намалени с> 50% спрямо предходното единично нефармакологично лечение, от които 13 (62%) са имали подобрение през първия месец. 5-минутно изключване на VNS, корелирано с> 90% намаляване на пристъпите (p = 0,02). Средната продължителност на нефармакологичната политерапия е била 12 месеца (диапазон, 0,5–96 месеца); Понастоящем 17 (57%) остават на двойна терапия. Не са отбелязани странични ефекти. Повечето пациенти, които са прекратили комбинираната терапия, са го направили поради липса на ефикасност, а не на ограничителност.

Заключения: В тази малка група комбинираното използване на диета и VNS изглежда синергично и дава бързи ползи. Може да е по-ефективно при по-дълги периоди на изключване на VNS. Необходими са по-нататъшни проспективни проучвания на тази комбинация при рефрактерна педиатрична епилепсия, за да се подпомогне оптималното използване.

В проучванията на консенсуса на експертното мнение от 2005 г. за лечение на епилепсия при деца и възрастни, епилептолозите в хипотетични клинични сценарии смятат, че монотерапията е за предпочитане за епилепсия с ново начало (Karceski et al., 2005; Wheless et al., 2005). Ако първоначалната монотерапия обаче е била неуспешна, повечето също вярват, че само един до два допълнителни антиконвулсанта трябва да се опитат като монотерапия преди политерапевтично проучване. Това мнение се различава от публикуваните препоръки за постигане на монотерапия, когато е възможно (Perucca, 2002; Baulac, 2003; Pennell, 2003; Kanner и Balabanov, 2005). Ползите от монотерапията включват намаляване на неблагоприятните ефекти, тератогенност, лекарствени взаимодействия и подобрено съответствие (Perucca, 2002; Baulac, 2003; Pennell, 2003; Kanner и Balabanov, 2005).

За подгрупата деца с нелечима епилепсия е очевидна необходимостта от така наречената „рационална полифармация“ с два или повече антиконвулсанта (Ferrendelli, 1995; Leppik, 2000; Deckers, 2002). При възрастни повече пациенти са без припадъци (26% срещу 17%), когато втори антиконвулсант е добавен, вместо заместен с неефективен (Kwan and Brodie, 2000). Изглежда, че няколко лекарства работят добре в комбинация (напр. Валпроат и ламотрижин, ламотрижин и топирамат), а изборът на антиконвулсанти с различни механизми на действие, ниски странични ефекти и ограничени лекарствени взаимодействия може да е идеален (Stephen et al., 1998; Kwan и Brodie, 2000; Deckers, 2002).

Кетогенната и модифицирана диета на Аткинс са терапии за деца с нелечима епилепсия (Kossoff et al., 2003; Kossoff, 2004; Kossoff et al., 2006). Последните ограничени доказателства и увеличената клинична употреба на последната диета показват подобна ефективност, когато се постигне кетоза (Kossoff et al., 2003, 2006). Въпреки че много семейства изискват прекратяване на антиконвулсантите веднага след започване на тези диети, дозата и броят на лекарствата често се намаляват, а не се елиминират напълно (Kossoff et al., 2004). Докато не е доказано, че нито един антиконвулсант е с предимство в комбинация с тези диети, диетите обратно не показват никакви отрицателни взаимодействия с антиконвулсанти (Kossoff et al., 2002; Takeoka et al., 2002; Lyczkowski et al., 2005; Dahlin et al., 2006).

Стимулацията на блуждаещия нерв (VNS) е друга нефармакологична терапия, използвана често заедно с антиконвулсанти (Wheless и Maggio, 2002). Подобно на кетогенните диети, не се съобщава, че VNS има положителни или отрицателни взаимодействия с антиконвулсанти, различен от единичен доклад за подобрена бдителност с VNS и топирамат (Labar, 2002; Kossoff и Pyzik, 2004). Ами комбинираното използване на диетични и VNS терапии? И двете лечения имат вероятно множество механизми на действие, ниски странични ефекти и липса на лекарствени взаимодействия; следователно на теория комбинацията е обещаваща (Stafstrom и Spencer, 2000; Tecoma и Iragui, 2006). Ние предположихме, че комбинирането на тези две нефармакологични терапии ще бъде добре поносимо и ефикасно при лечението на рефрактерна детска епилепсия.

МЕТОДИ

С детски центрове за епилепсия с известни големи програми за кетогенна диета, които също предлагат терапия на VNS, бяха установени контакти по телефона и електронната поща; пет центъра са участвали в допълнение към началната институция (болница „Джон Хопкинс“). Всички участващи лекари съобщават за поне един пациент, при който едновременно се използват диетична терапия (кетогенна или модифицирана Atkins) и VNS. Не е необходим минимален период от време на комбинирана терапия за включване, за да се включат всички потенциални пациенти. Възрастните не бяха изключени, но само педиатрични епилептолози бяха потърсени за това проучване. Получена е само ограничена информация за предишната диета с еднократна терапия, VNS или антиконвулсанти и времето след прекратяване на едновременната терапия.

Деидентифицирани записи или попълнени формуляри за въвеждане на данни бяха изпратени до основната институция и информацията след това беше въведена в електронна база данни, създадена специално за този анализ. Информацията включваше демографски данни на пациентите, както и тип и честота на пристъпите в изходен период от поне 1 месец преди комбинираната терапия. Всички записи включват както продължителността на комбинираната нефармакологична терапия, така и предходната единична нефармакологична терапия. Кетогенното съотношение на диетата и калориите, грамове въглехидрати на Аткинс на ден, параметри на стимулация на VNS и едновременни антиконвулсанти са описани през по-голямата част от комбинирания период. Записите бяха изследвани за оценка на намаляването на честотата на припадъците, както се съобщава от родителите (напр. 90% или без припадъци), както и промени в ЕЕГ при получаване. В отделни случаи, в които липсваше информация, следователите се свързваха по електронна поща за тези конкретни данни, които след това бяха предоставени.

Това проучване е одобрено от Комитета за клинично изследване на Джон Хопкинс. Участващите следователи получиха одобрение от техните отделни институционални съвети за преглед и премахнаха идентифициращата информация от всички записи. Впоследствие в приемната институция не се поддържа информация за идентифициране на нито един пациент. Категоричните данни бяха анализирани чрез точния тест на Фишър за независимост на редове и колони. Медианите са сравнени чрез използване на тест с две проби на Wilcoxon и средства чрез използване на теста на Student т-тест. Нивото на значимост за всички тестове е p = 0,05.

РЕЗУЛТАТИ

Демография на пациентите

От шестте институции са идентифицирани 30 пациенти с 1–14 пациенти на център (Таблица 1). Пациентите са получавали комбинирана терапия през периода между октомври 1999 г. и декември 2005 г. Няма установена етиология на епилепсията при 16 (53%) пациенти. При останалите пациенти етиологиите включват енцефалит (4), корова дисплазия (2), туберкулозен склерозен комплекс (2), инсулт (2), хипомеланоза на Ito (1), 15q делеция (1), синдром на Angelman (1) и хипоксично-исхемична енцефалопатия (1).

Характеристично число (процентил) Медиана (диапазон)
Възраст при настъпване на припадък (година) 0,9 (0–20)
Възраст при комбинирана терапия (година) 9,5 (4–24)
Честота на припадъците преди комбинирана терапия (на седмица) 25 (5-750)
Брой лекарства, изпробвани преди първата нефармакологична терапия 7 (1–15)
Брой лекарства в началото на комбинираната терапия 2 (1–5)
Женски пол 18 (60%)
Тип припадък
Многократни 9 (30%)
Комплекс частичен 9 (30%)
Миоклонична 4 (13%)
Атоничен 3 (10%)
Тоник 1 (3%)
Отсъствие 1 (3%)
Генерализиран тоник-клоник 1 (3%)
Просто частично 1 (3%)
Детски спазми 1 (3%)

Предварителна единична нефармакологична терапия

Шестнадесет (53%) пациенти са започнали кетогенна диета преди имплантиране на VNS. Средната възраст при прилагане на диетата е 10 години (диапазон, 3–22 години); средната продължителност на кетогенната диета е била 18 месеца (диапазон, 6–84 месеца) преди имплантиране на VNS за прилагане на комбинирана терапия. Никой от пациентите не е получил модифицирана диета на Аткинс преди имплантирането на VNS. Средната възраст на имплантирането на VNS е била 10 години (диапазон 3–24 години); продължителността на VNS е била 24 месеца (диапазон, 2-48 месеца) преди да се започне кетогенната или диетата на Аткинс за прилагане на комбинирана терапия.

Двадесет и три (77%) деца са имали> 50% намаляване на пристъпите спрямо изходното ниво, преди да започнат комбинираната терапия, като повечето (21/23, 91%) са имали 50–90% подобрение. Двамата пациенти с> 90% намаляване на пристъпите са били на кетогенна диета съответно от 18 и 36 месеца, но постоянните ежедневни припадъци водят до решение за добавяне на терапия с VNS. След 6 месеца комбинирана терапия нито един от тези пациенти не е имал допълнително> 50% намаление и диетите им са прекратени.

Изборът на отделните изследователи за диетична или VNS терапия като първа възможност за лечение е приблизително еквивалентен сред институциите, без ясни предпочитания към една конкретна терапия за тези пациенти. Средната възраст на началото на пристъпите е идентична между пациентите, които са получавали кетогенна диета или VNS първо (10 месеца). Изходната средна честота на пристъпите преди комбинирана терапия, пол и тип припадъци също не се различават между групите. Намаляването на пристъпите по време на комбинираната терапия е сходно, 87% (диета) срещу 57% (VNS) с> 50% подобрение, p = 0,14.

Продължителност на комбинираното лечение

Средната възраст при започване на комбинирана терапия е 10 години (диапазон, 4–24 години). Средната продължителност на комбинираната терапия е била 12 месеца (диапазон, 0,5–96 месеца). По време на настоящия доклад 17 (57%) пациенти продължават да са на комбинирана терапия.

Възрастта, когато е започнато комбинирано лечение, също не предвижда дали продължителността на комбинираната терапия ще надвишава 18 месеца; 9 години за пациенти с продължителност на комбинираната терапия над 18 месеца спрямо 8,5 години за тези, които са получили по-малко от 18 месеца комбинирана терапия. Пациентите, получаващи повече от 18 месеца комбинирана терапия, преди това са опитвали малко по-голям среден брой лекарства от тези с комбинирана терапия с по-малка продължителност, съответно 8 срещу 5,7; р = 0,06.

Намаляване на припадъците

Ефикасността на комбинираната терапия е представена в Таблица 2. След 3 месеца 21 пациенти (70%) са имали> 50% намаляване на пристъпите в сравнение с единична терапия, 10 от които (33%) са> 90% подобрени (анализ на намерението за лечение ). На 6 месеца 19 пациенти (63%) са> 50% подобрени, 7 (23%) са> 90% подобрени. 10-те деца с> 90% намаляване на пристъпите на 3 месеца са сравнени с 20-те пациенти с по-малка ефективност (Таблица 3). Всички 10 пациенти са постигнали това ниво на подобрение (> 90% намаляване на пристъпите) през първия месец на комбинираната терапия и са успели да го поддържат поне 3 месеца. Изборът на начална терапия не повлиява резултата. ЕЕГ са получени при комбиниране при осем деца; седем показаха непроменена епилептиформна активност.

Намаляване на пристъпите 3 месеца (n = 29) 6 месеца (n = 25) 12 месеца (n = 15)
Без припадъци 2 (7%) 2 (8%) 0 (0%)
90–99% 8 (28%) 5 (28%) 5 (33%)
50–90% 11 (38%) 12 (48%) 7 (47%)
Таблица 3. Демографски и нефармакологични параметри на терапия при деца с> 90% намаление на 3 месеца комбинирана терапия. Средните стойности се изразяват като средни стойности (стандартно отклонение)

Диета и параметри на VNS

От 30 пациенти, 10 (33%) са получавали модифицирана диета на Аткинс (10–20 грама въглехидрати на ден) за определен период от време по време на комбинирана терапия; петима от тези 10 (50%) са получили тази модифицирана диета първоначално и само, останалите пет са преминали към тази диета след традиционната кетогенна диета. От 25 деца, получаващи традиционната кетогенна диета в началото на нефармакологичната терапия, 14 (56%) са били в съотношение 4: 1 (мазнини: протеини и въглехидрати). Съотношението на диетата или употребата на модифицираната диета на Аткинс не повлиява резултата.

Настройките на VNS се променят толкова често, колкото седмично през целия период на комбинирана терапия, въпреки че обикновено за тези, които са имплантирани наскоро и са започнали диетична терапия първо. Само на един от 14 пациенти с VNS, вече имплантиран при започване на диетична терапия, параметрите на VNS са променени по време на комбинирана терапия, в сравнение с 14 от 16 (88%), при които VNS е добавен към диетична терапия, p

Лекарства

В края на комбинираната терапия средният брой на антиконвулсантите беше три (диапазон 1-5). Лекарствата за две деца бяха елиминирани успешно по време на комбинирана терапия; обаче към режимите на други две бяха добавени допълнителни лекарства. Най-често използваните лекарства по време на комбинирана терапия са валпроат (11 пациенти), ламотрижин (9), леветирацетам (9) и зонисамид (9); 4 или по-малко пациенти са използвали всички други лекарства. Изглежда нито един антиконвулсант няма особена ефикасност в комбинация с диета и VNS. От 10 пациенти с> 90% подобрение след 3 месеца, петима са получавали валпроат, а трима са получавали ламотрижин, леветирацетам или зонисамид.

Странични ефекти и прекратяване

Диетичната терапия се понася добре от тези 30 пациенти; не се съобщава за странични ефекти, различни от случайни ограничения на избора на храна. Не са описани странични ефекти от терапията на VNS. От 13 пациенти, които са прекратили комбинираната терапия, 12 са спрели диетата, а на един пациент е обяснен VNS импулсният генератор и е продължен с кетогенната диета. Недостатъчното намаляване на пристъпите е основната причина за прекратяване на диетата (8/12 пациенти), а останалите спират диетичната терапия поради възприеманата ограничителност.

ДИСКУСИЯ

Използването на кетогенни диети и невростимулация за неразрешима епилепсия, често възприемани като отделни терапии, които е трудно да се използват едновременно, може да има синергични ползи. В тази ограничена серия от случаи повече от две трети от пациентите съобщават за допълнителни ползи, когато терапиите се комбинират. Тъй като невролозите, избиращи фармакологично лечение, се стремят към рационална полифармация, тези две терапии могат да представляват рационална политерапия.

Няколко открития в това проучване могат да имат последици за бъдещото използване на тази политерапия. За една от тях често се наблюдава намаляване на пристъпите в рамките на седмици след започване на втората терапия, или имплантиране на VNS или започване на диета. Тъй като кетогенната и модифицирана диета на Аткинс може да бъде прекратена бързо, може да се помисли за кратко изпитание на диетична терапия за пациент с VNS и продължителни гърчове. Тъй като модифицираната диета на Аткинс може да започне като амбулаторен пациент, без да е необходимо бързо, необходимо е относително по-малко време за диетолог и семейство, за да се опита тази конкретна диетична терапия (Kossoff et al., 2003, 2006).

Както беше демонстрирано в друго проучване, установихме, че ниският работен цикъл на VNS е ефективен и използването на тези настройки може да доведе до по-дълъг живот на VNS батерията (DeGiorgio et al., 2005). Не е ясно защо тези настройки са били по-полезни в сравнение с бързото колоездене. Въпреки това, тъй като само половината от децата, най-вече тези с VNS, добавени към текуща диетична терапия, изобщо са модифицирали VNS, всякакви препоръки за параметрите на VNS са само спекулативни. По-нататъшни проспективни проучвания с комбинирана терапия и различни параметри на VNS ще бъдат необходими, за да бъдат по-категорични.

Благодарности

Признание: Това проучване беше подкрепено от безвъзмездна финансова помощ от Cyberonics, Inc, производител на VNS терапевтична система.