Субекти

Резюме

Целта на проучването беше да се измери концентрацията на хепцидин и да се оценят индексите на хомеостазата на Fe в проспективно проучване върху пациенти с новодиагностициран хипотиреоидизъм в хода на тиреоидит на Хашимото (HT) и след успешна терапия. Проспективното обсервационно проучване включва 34 пациенти. Клиничната оценка и лабораторните изследвания са извършени при диагностициране (Т0) и след възстановяване на еутиреозата 12 седмици по-късно (Т1). Средното ниво на хепцидин е значително по-ниско (р = 0,002) след възстановяване (7,7 [6,2–13,0] нг/мл) от това преди лечението (17,4 [7,6–20,4] нг/мл), докато креатининът (р = 0,011) и GFR (стр

Въведение

Появата на анемия при хипотиреоидизъм е често срещана находка 1. Съжителства при до 20–60% от пациентите с хипотиреоиди 2. Освен това дисфункцията на щитовидната жлеза е една от най-често диагностицираните окултни причини за повтаряща се или резистентна анемия, докато възстановяването на еутиреоидизма подобрява хематологичните параметри 3. От друга страна, показателите за анемия, открити по време на лабораторни изследвания, могат да бъдат първата проява на заболяване на щитовидната жлеза при асимптоматични пациенти. Сред пациентите с хипотиреоидна жлеза най-честата е нормоцитна анемия, последвана от макроцитна и най-рядко срещана, микроцитична 4 .

При хипотиреоидизъм, нормоцитната анемия може да бъде проява на общо намаляване на основния метаболизъм, което води до намалено търсене на кислород в тъканите 5,6. Макроцитна анемия при тиреоидит на Хашимото (HT) често се дължи на други автоимунни съпътстващи заболявания, като пернициозната анемия се диагностицира при до 10% от пациентите с HT. Други причини за макроцитна анемия включват целиакия, водеща до дефицит на витамин В12 и фолиева киселина, ревматологични нарушения и рядко от автоимунен хемолитичен или синдром на Evans 1. Дисфункцията на щитовидната жлеза представлява една от най-важните причини за макроцитна анемия, в допълнение към алкохолизма и нарушенията на черния дроб и костния мозък, докато сред макроцитните пациенти без анемия хипотиреоидизмът е доминиращ етиологичен фактор 7. Микроцитната анемия в хода на хипотиреоидизъм е главно резултат от дефицит на желязо (Fe), който възниква поради обедняващо хранене или малабсорбция 8. Това може да бъде и резултат от загуба на кръв като ефект на менорагия при жени с хипотиреоидна жлеза. В допълнение, микроцитната анемия може също да бъде резултат от хронично възпаление поради провъзпалителна цитокинова активност.

Известно е, че хормоните на щитовидната жлеза стимулират еритропоезата, като действат директно върху костния мозък и засилват бъбречния синтез на еритропоетин (ЕРО). Нещо повече, Fe, като съставна част на пероксидазата на щитовидната жлеза, е от съществено значение в процеса на синтез на тиреоиден хормон 9,10. Точният пато-механизъм и доминиращата причина за честото съжителство на нарушения на хомеостазата на Fe при НТ остават неясни.

Предмети и методи

Лабораторни тестове, включително измерване на нивата на хепцидин, бяха проведени при всички пациенти по време на диагнозата (T0) и след възстановяване на еутиреозата 12 седмици по-късно (T1). Пациентите са подложени на лечение с L-тироксин в доза, коригирана според възрастта, телесното тегло и първоначалните нива на щитовидната жлеза.

Статистически методи

Статистическият анализ на получените данни беше извършен с помощта на софтуера STATISTICA (StatSoft, Tulsa, Oklahoma, USA). Всички представени фигури бяха изготвени със софтуера PQStat (Полша). Бяха приложени непараметрични тестове поради липсата на нормално разпределение на всички параметри. Тестът с подписан ранг на Wilcoxon е използван за сравняване на две свързани проби (T0 срещу T1). Коефициентът на корелация на ранг на Spearman е използван за оценка на нивата на хепцидин и всички лабораторни параметри, измерени в това проучване преди (T0) и след възстановяване (T1). Данните са представени като медиана и 25–75% интерквартилен диапазон [IQR]. Параметрите, които имат различни референтни граници при мъжете и жените, са изчислени поотделно, като червени кръвни клетки (RBC), хематокрит (HCT), хемоглобин (HGB) и феритин. Нивото на статистическа значимост е определено на p

Резултати

Изследваната популация се състои от 34 последователни пациенти, диагностицирани с явен хипотиреоидизъм в хода на НТ на изходно ниво. Тринадесет пациенти трябваше да бъдат отстранени от окончателния анализ поради изключващи фактори. От 21 пациенти, които са изпълнили строгите критерии за включване, трима са загубени по време на проследяването. Представен е окончателен проспективен анализ на 18 пациенти, включително 13 жени и 5 мъже. Средната възраст на пациентите в изследваната група е била 44,5 ± 16,7 години.

Хепцидин и други параметри

Сравнението на хепцидин и биохимични параметри по време на диагностициране на НТ (Т0) и при проследяване (Т1) е представено в Таблица 1.

Средното [IQR] ниво на хепцидин е значително по-ниско (p = 0,002) след възстановяване (7,7 [6,2–13,0] ng/ml) от това преди лечението (17,4 [7,6–20,4] ng/ml) (Фиг. 1). Fe и феритин обаче остават стабилни и не показват значителни статистически разлики между хипотиреоидното и еутиреоидното състояние. Не са наблюдавани статистически значими промени в нивата на антитиреоидни автоантитела, аминотрансферази или CRP при пациенти след възстановяване на еутиреозата. Междувременно нивото на креатинин и GFR показват статистически значимо подобрение след постигане на еутиреоидизъм (Фиг. 2а, б).

хепцидин

Графикът на нивата на хепцидин на отделните пациенти преди (T0) и след лечение (T1) на хипотиреоидизъм. Базова медиана (17,4 [7,6–20,4] нг/мл) и проследяване (7,7 [6,2–13,0] нг/мл).

Графиките по време на диагнозата (T0) и след лечение (T1) на хипотиреоидизъм. Данните са представени като индивидуални стойности на пациентите. (а) креатинин (медиана [IQR]: T0 = 1,0 [0,8–1,1] mg/dL, медиана T1 = 0,7 [0,7–0,8] mg/dL). (б) GFR (медиана T0 = 76,2 [58,9–84,4] ml/min/1,73 m 2, медиана [IQR] T1 = 95,0 [83,3–108,0] ml/min/1,73 m 2).

Положителна корелация на Spearman се наблюдава между концентрацията на хепцидин и fT3 (p = 0,033, r = 0,465) при пациенти с хипотиреоидна жлеза (T0). При жените нивото на хепцидин положително корелира с концентрацията на феритин преди (p Фигура 3

Пълната кръвна картина

Всички параметри, включени в пълната кръвна картина, бяха сравнени между Т0 и Т1, а резултатите са показани в Таблица 2.

Въпреки средния корпускуларен обем (MCV), средният корпускуларен хемоглобин (MCH) и RDW-CV (ширината на разпределение на червените кръвни клетки - коефициент на вариация) са в нормалните граници в началото (T0) и при проследяване (T1), имаше статистически значими разлики, наблюдавани при пациенти с хипотиреоидна жлеза в сравнение с тези, които са били еутиреоидни (Фиг. 4). Останалите параметри не се различават съществено.

RDW-CV (ширината на разпределение на червените кръвни клетки - коефициент на вариация) нанася графики по време на диагностицирането (T0) на хипотиреоидизъм и след лечението (T1). Данните са представени като индивидуални стойности на пациентите (медиана T0 = 13,4 [13,1–14,1]%; медиана T1 = 13,1 [12,0–13,2]%).

Дискусия

Тиреоидните хормони играят важна роля в хематопоезата чрез регулиране на генната експресия и секрецията на ЕРО в бъбреците, което стимулира пролиферацията на еритроцитни предшественици 5,6,17,18. Недостигът на тиреоиден хормон се характеризира с намалена нужда от тъкан в кислород. Физиологичната адаптация води до намалена секреция на ЕРО, намаляване на броя и пролиферативната активност на еритроидните клетки 19 и насърчаване на натрупването на мукополизахариди в костния мозък 20. Тези процеси се обръщат след възстановяване на еутиреоидизъм 1 .

Нашите данни са в съответствие с настоящия модел, при който пациентите с хипотиреоидна жлеза имат хипопролиферативна анемия, с ниско ЕРО, придружено от обемно свиване, но с малък или никакъв ефект върху концентрацията на хемоглобина. След като хипотиреоидизмът бъде коригиран, обемът на еритрона и плазмата се разширява. Това може да понижи хепцидина чрез повишен ЕРО, генериращ еритроиден сигнал (напр. Еритроферон) и чрез временно намаляване на серумните запаси от желязо и натрупаното желязо, които се изразходват за получаване на повече хемоглобин. 12 седмици по-късно обаче, повишената абсорбция на желязо ще коригира параметрите на желязото, еритронът се разширява и се постига ново стабилно състояние с по-висок оборот на еритроцитите и по-нисък хепцидин. Това може да бъде отразено от наблюдаваното нарастване на концентрацията на RDW-CV, което е чувствителен маркер на хомеостазата Fe 21,22 .

Предишни проучвания също са установили връзка между хепцидин и полови хормони. Прилагането на тестостерон при мъже води до намаляване на нивата на хепцидин, докато се наблюдава повишаване на хемоглобина и хематокрита 32. Освен това, Гуо и др. също са демонстрирали, че тестостеронът потиска транскрипцията на хепцидин чрез въздействие върху BMP/Smad сигналния път 33. По подобен начин, повишаване на ендогенните нива на естроген при жените преди инвитро изглежда, че оплождането причинява потискане на хепцидин 29. Ян и др. демонстрира, че 17-β-естрадиол потиска експресията на хепцидинов ген (HAMP) инвитро в човешките клетки и следователно повишено усвояване на Fe 34. Според Galesloot и др., концентрацията на хепцидин зависи от естрогенния статус на жените, като е най-ниска при млади жени и по-висока след менопаузата; това обаче е независимо от възрастта при мъжете 35. По този начин, за да се гарантира, че няма влияние на естрогенния статус върху концентрацията на хепцидин, нашата женска подгрупа се състои изцяло от жени в предменопаузална възраст с редовно менструално кървене.

Нарушения в бъбречното функциониране при пациенти с хипотиреоиди също са докладвани 36. В нашето проучване ние забелязахме, че възстановяването на еутиреоидизъм е свързано със значителни подобрения в GFR и креатинин. Въпреки че бъбречните параметри са в нормални граници както при хипотиреоидно, така и при еутиреоидно състояние, след постигане на еутиреоидизъм, GFR и креатининът значително се подобряват. Проспективно наблюдение от ден Холандър и др. също е докладвал за подобни констатации 37 .

По-голямата част от предишни проучвания съобщават за положително корелирани нива на хепцидин и феритин при деца 38, пациенти с критични грижи 39 и пациенти с респираторно заболяване 40 и васкулит 41. Нашите резултати, изучаващи както хипотиреоидни, така и здрави пациенти, са в съответствие с предишни изследвания. Куниредди и др. съобщава за положително корелирани нива на хепцидин и феритин както в здрава женска група, така и в друга група, включваща пациенти с автоимунни заболявания като системен лупус еритематозус 42 .

Въпреки че нашето проучване представя нови открития, има някои ограничения, които трябва да се споменат. Тъй като размерът на извадката беше сравнително малък, нашите констатации трябва да бъдат проверени чрез бъдещи проучвания върху по-големи популации. Не сравнихме концентрацията на хепцидин със здрава контролна група, тъй като проучването беше предназначено да използва същите пациенти като техния собствен контрол след успешно възстановяване на нормалната функция на щитовидната жлеза. Силните страни на нашия проект бяха стриктните критерии за включване и внимателният подбор на пациентите, което ни позволи да постигнем ситуацията, при която само тирометаболичният статус повлиява индексите на хепцидин и червени кръвни клетки при изследваните пациенти.

В заключение, резултатите от нашето проучване показват, че успешното лечение на пациенти с хипотиреоидна болест с НТ и възстановяване на еутиреоидното състояние е свързано с намаляване на концентрацията на хепцидин, което следва наблюдаваната динамика на хомеостазата на желязото. Това се отразява от свързано подобрение на RDW-CV и значителна корелация между нивата както на хепцидин, така и на феритин и хепцидин и fT3.