laborgruppe

Д-р Алексей Ушморов
Leiter der Laborgruppe

Телефон + 49-731-500- електронна поща
Д-р Алексей Ушморов 33 847 [email protected]
Франц Кетцер 33 831 [email protected]
Франциска Герингер 33 831 [email protected]
Анита Кик 23 264 [email protected]

Групата на д-р Алексей Ушморов е фокусирана върху идентифицирането и анализа на молекулярни събития, допринасящи за патогенезата и поддържането на В-клетъчния лимфом. Крайната цел е да се трансформират получените знания в създаването на нови подходи за насочена терапия на В лимфоми.
Групата има особено опит в търсенето на транскрипционни фактори, диференцирано изразени в нормални В клетки и В клетъчни лимфоми и анализ на пътищата, регулирани от тях. Заедно с мрежа от сътрудници групата използва биоинформатика, биохимични, молекулярно-биологични и патологични техники за идентифициране на нови патогенетични механизми и терапевтични цели в В-клетъчния лимфом.

Роля на репресията на FOXO1 в онкогенната програма на класическия ходжкинов лимфом

За разлика от други В-клетъчни лимфоми, клетките на Ходжкин и Рийд-Щернбърг (HRS), злокачествените клетки на класическия лимфом на Ходжкин (cHL), са загубили предимно своята идентичност на В-клетките. Наскоро съобщихме, че транскрипционният фактор FOXO1, незаменим за развитието и диференциацията на В клетките, е понижен в HRS клетките и експресията на FOXO1 води до спиране на растежа и апоптоза в cHL клетъчни линии.

Установихме, че активирането на FOXO1 води до понижаване на регулирането на гени, които обикновено се регулират в hHL, като CD30/TNFRSF8 и протоонкогена MYC. От друга страна, FOXO1 активира експресия на зародишни центроспецифични гени, включително BCL6, AICDA, BACH2 и GCET2. Най-изненадващото откритие беше индукция на BLIMP-1/PRDM1, главният регулатор на диференциацията на плазмените клетки и супресор на тумора при активиран В-подобен дифузен голям В-клетъчен лимфом (ABC-DLBCL). Положителната корелация на експресията на FOXO1 и BLIMP-1 в микродисектирани HRS клетки допълнително показва ролята на FOXO1 в регулацията на BLIMP-1.

Свръхекспресията на BLIMP-1α, използвайки лентивирусен вектор, силно инхибира растежа на cHL клетъчни линии. В съответствие с факта, че BLIMP-1 и MYC образуват цикъл с отрицателна обратна връзка, открихме, че ектопичната експресия на BLIMP-1α води до понижаване на нивата на MYC протеин, което най-вероятно допринася за антитуморния ефект на BLIMP-1α. От друга страна, инхибирането на MYC в клетъчните линии на cHL доведе до повишаване на BLIMP-1. По този начин, нашите данни показват, че FOXO1, BLIMP-1 и MYC представляват отрицателна регулаторна верига за пренасочване, която се контролира от FOXO1.

Взети заедно, ние за първи път показваме, че FOXO1 индуцира експресия на BLIMP-1. Идентифицирахме BLIMP-1α като туморен супресор, който регулира експресията на протоонкогена MYC в cHL. Следователно, FOXO1 може да упражнява функцията си на супресор на тумора поне отчасти чрез регулиране на BLIMP-1α.

Необходима е по-нататъшна работа по регулиране на BLIMP-1α от FOXO1 и изследване на потенциалната роля на FOXO1 в диференциацията на плазмените клетки.

Peter Möller и Frank Leithäuser, Катедра по патология, Университет в Улм, Улм, Германия

Ранди Гаскойн и Кристиан Щайдл. Катедра по патология и лабораторна медицина, Център за лимфоидни ракове и Център за транслационна и приложна геномика, Ванкувър, Канада

Рубен Тооз, Секция по експериментална хематология, Институт по рак и патология в Лийдс, Университет в Лийдс, Лийдс, Великобритания

Derzeit keine activnen Stellen.

Физиологичните нива на активността на оста PTEN-PI3K-AKT са необходими за поддържане на лимфома на Burkitt.
Gehringer F, Weissinger SE, Möller P, Wirth T, Ushmorov A.
Левкемия. 2019 ноември 12. doi: 10.1038/s41375-019-0628-0.

FOXO1 препоръчва поддържане на програмата за разпространение и оцеляване в тъмната зона и може да бъде фармакологично насочена при лимфома на Бъркит.
Gehringer F, Weissinger SE, Swier LJ, Möller P, Wirth T, Ushmorov A.
Раци (Базел). 2019 г., 25 септември; 11 (10). pii: E1427. doi: 10.3390/рак11101427.

FOXO при В-клетъчна лимфопоеза и В-клетъчна неоплазия.
Ushmorov A, Wirth T.
Semin Cancer Biol. 2018 юни; 50: 132-141.

Плътната регулация на FOXO1 е от съществено значение за поддържане на В-клетъчен предшественик остра лимфобластна левкемия.
Wang F, Demir S, Gehringer F, Osswald CD, Seyfried F, Enzenmüller S, Eckhoff SM, Maier T, Holzmann K, Debatin KM, Wirth T, Meyer LH, Ushmorov A.
Кръв. 2018 април 5. pii: кръв-2017-10-813576. doi: 10.1182/кръв-2017-10-813576.

Фина настройка на FOXO3A в cHL като механизъм за оцеляване и отличителен белег на абортиращата диференциация на плазмените клетки.
CD Osswald, Xie L, Guan H, Herrmann F, Pick SM, Vogel MJ, Gehringer F, Chan FC, Steidl C, Wirth T, Ushmorov A.
Кръв. 2018 5 април; 131 (14): 1556-1567. doi: 10.1182/кръв-2017-07-795278.

Активиране на онкогенни пътища при класически ходжкинов лимфом чрез децитабин: Обосновка за комбинация с инхибитори с малко молекулно тегло.
Swerev TM, Wirth T, Ushmorov A.
Int J Oncol. 2017 февруари; 50 (2)

FOXO при В-клетъчна лимфопоеза и В-клетъчна неоплазия.
Ushmorov A, Wirth T.
Semin Cancer Biol. 2017 юли 31.