Василенко Клиника по вътрешни болести, пропедевтика, гастроентерология и хепатология, Университетска клинична болница № 2

дроб

Погодинская улица, ул. 1

RU – 119121 Москва (Русия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

LALD е рядко автозомно-рецесивно прогресивно заболяване за съхранение на лизозоми, характеризиращо се с натрупване на липиди (холестерилови естери [CE] и триглицериди) в различни органи, особено в черния дроб, далака, лимфните възли, костния мозък и съдовия ендотел. Болестта се причинява от мутации на гена, кодиращ лизозомна киселинна липаза, а именно LIPA ген [1]. Основните резултати от заболяването са чернодробна цироза и сърдечно-съдови усложнения като коронарна артериална болест, аневризма и инсулт [2]. Поради своите неспецифични клинични характеристики (припокриващи се с тези на много други заболявания), тези пациенти обикновено преминават много задълбочена обработка, преди да бъде установена диагнозата. Болестта често се диагностицира погрешно като неалкохолна мастна чернодробна болест, наследствена дислипидемия или криптогенна цироза. От съществено значение е да се диагностицира болестта навреме поради потенциалните животозастрашаващи усложнения и наличието на ензимно заместваща терапия.

Представяне на казус

17-годишна жена е хоспитализирана в инфекциозното отделение с варицела инфекция. Преди се е чувствала добре и не е преминала никаква медицинска оценка. Изследването разкри трикратно повишаване на аланин трансаминазата (ALT) и двукратно повишаване на аспартат трансаминазата (AST). Тестовете за вирусен хепатит са отрицателни. Пациентът не е злоупотребявал с алкохол и не е използвал никакви лекарства. През следващата година нейните резултати демонстрират продължаващо повишаване на чернодробните ензими. На 18-годишна възраст тя се представи за първи път в нашата клиника.

При преглед пациентът беше слаб (ИТМ беше 18). Нямаше осезаема периферна лимфаденопатия. Кръвното й налягане беше 120/80 mm Hg. Ръбът на черния дроб е осезаем на 4 см под крайбрежния ръб, а ръбът на далака достига до гребена на илиаката. Спленомегалията при този пациент не е придружена от характерни стигми на чернодробна цироза, което аргументира интрахепаталната портална хипертония. По този начин фокусирахме по-нататъшната работа върху повишаване на чернодробните ензими и хепатоспленомегалия.

Пълната кръвна картина не разкрива патологични находки. Общата концентрация на билирубин, алкална фосфатаза, гама-глутамилтрансфераза, креатинин, глюкоза, общ протеин, желязо, феритин и калций са в референтните граници. Албуминът, протромбинът и международното нормализирано съотношение бяха нормални. ALT беше 133 U/L (референтен диапазон, 0–41), а AST беше 63 U/L (референтен диапазон, 0–40). Резултатите от урината бяха незабележителни. Автоантителата са нормални, алфа- и гама-глобулините и имуноглобулините не показват промени; нивата на церулоплазмин, серумна мед и 24-часова пикочна мед са в референтните граници. Ултрасонографията на корема разкрива значителна хепатомегалия с признаци на хиперехогенен паренхим и спленомегалия. Размерът на портала и вените на далака е нормален. Езофагогастродуоденоскопията не показва варици.

Резултатите от изследването не показват признаци на портална хипертония (нормални чернодробни функционални тестове, нормални размери на порталната и далачната вена, липса на данни за варикоза на хранопровода или стомаха и асцит). Друга причина за повишаване на серумните трансаминази, заедно с увеличен черен дроб и далак, може да бъде инфилтративно заболяване, или заболяване на съхранение, или лимфопролиферативно заболяване, амилоидоза или множествен миелом. Извършва се компютърна томография (КТ) за оценка на плътността на черния дроб, порталните и далачните вени и лимфните възли. CT без усилване на контраста (фиг. 1) показва изразена хепатомегалия (22 × 16 × 20 cm) и спленомегалия (20 × 4 × 11,5 cm). Най-впечатляващото откритие е дифузно намаляване на чернодробното затихване до 23–26 единици на Hounsfield (HU), съобразено с чернодробната стеатоза. В гръдната аорта и нейните клонове бяха открити калцирани атеросклеротични плаки (фиг. 2). Доплер ултразвукът също показа плака с 30% стеноза в лявата вътрешна каротидна артерия.

Фиг. 1.

КТ на короналния участък на корема, показващ хепатомегалия (20 × 16 cm) с дифузно чернодробно затихване до 23–26 HU и изразена спленомегалия (20 × 4 cm).

Фиг. 2.

КТ на гръдната кухина, показваща калцирани атеросклеротични плаки (стрелки) в гръдната аорта и нейните клонове.

Имайки предвид възможността за чернодробна стеатоза и признаци на системна преждевременна атеросклероза, тествахме нашия пациент за оценка на хомеостатичен модел на инсулинова резистентност (HOMA-IR) и липиден профил. HOMA-IR е 1,22 (5,7 mU/L × 4,8 mg/dL/22,5), което не съответства на инсулиновата резистентност. Липидният профил показва драматична дислипидемия. Общият холестерол (общ c) е 9,46 mmol (366 mg; референтен диапазон, 2,5–5,5 mmol [97–213 mg]), триглицеридите са 2,3 mmol (референтен диапазон, 0–2,26), липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL -c) е 7,66 mmol (296 mg; референтен диапазон, 0–3,34 mmol [0–129 mg]), липопротеиновият холестерол с висока плътност (HDL-c) е 0,74 mmol (29 mg; референтен диапазон, 1,15–1,68 mmol [ 44–65 mg/dL]). Тези резултати са в съответствие с наследствената дислипидемия като фамилна комбинирана хиперлипидемия (FCH) или хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) и с рядко заболяване на съхранение (LALD).

За морфологично потвърждаване на чернодробно заболяване и оценка на стадия на фиброза е извършена чернодробна биопсия (Фиг. 3, 4, 5). При светлинна микроскопия е установена тежка дифузна и еднородна микровезикуларна стеатоза на повече от 90% хепатоцити, с минимални зонални разлики в рамките на чернодробната лобула и огнища на клетки на Купфер с пенеста цитоплазма (поради натрупване на липиди), разположена около порталните триади и централните вени . Открита е умерена склероза на порталните пътища и лека склероза на централните вени и перивенуларна склероза. Не са наблюдавани отлагания на амилоид. В прясно замразени тъкани под поляризирана светлина бяха разкрити двупречупващи кристали CE в клетки на Kupffer.

Фиг. 3.

Чернодробна хистопатология. Дифузен, над 90% от хепатоцитите, равномерна микровезикуларна стеатоза (стрелки) и натрупване на липиди в клетки на Купфер (стрелка). Хематоксилин и еозин. × 400.

Фиг. 4.

Чернодробна хистопатология. Фиброзни прегради, идващи от зоната на портала и централната вена (Van Gieson; × 200).

Фиг. 5.

Чернодробна хистопатология. Липидно натрупване в клетки на Kupffer (Судан III, замразени проби).

Тези хистопатологични находки, взети заедно с повишаване на чернодробните ензими, дислипидемия и хепатоспленомегалия, ни позволиха да подозираме LALD. Активността на лизазомната киселина липаза е измерена в изсъхнали кръвни петна. Анализът разкрива значително намаляване на лизозомната киселинна активност на липазата (0,001 nM/h/spt с нормален диапазон 0,4-3,0). По-нататъшно генетично тестване установи две съединени хетерозиготни мутации в LIPA ген: безсмислена мутация G796T (Gly266Term) и мутация на мястото на снаждане G894A (E8SJM). Последната е най-честата мутация, наблюдавана при LALD. Той представлява> 50% от докладваните патогенни варианти в европейското и испанското население [2]. По този начин на пациента е поставена диагноза LALD.

Фиг. 6.

Лабораторни резултати по време на лечение със себелипаза алфа. ALT, аланин трансаминаза; AST, аспартат трансаминаза; общо-c, общ холестерол; LDL-c, липопротеинов холестерол с ниска плътност; HDL-c, липопротеинов холестерол с висока плътност.

Фиг. 7.

Замразени чернодробни биопсични проби под поляризирана светлина. Голямо количество кристали CE в клетките на Kupffer първоначално, преди лечението.

Фиг. 8.

Замразени чернодробни биопсични проби под поляризирана светлина. Значително намаляване на кристалите CE след 48 седмици лечение със себелипаза алфа.

Дискусия

Настоящият случай показва трудностите при разпознаването на рядко генетично заболяване - LALD, с неспецифични клинични характеристики. Фенотипният спектър на LALD варира от инфантилната форма (известна преди като болест на Wolman) до по-късната форма (известна преди като болест за съхранение на СЕ [CESD]) [3]. Засягането на черния дроб при CESD може да варира от криптогенен хепатит с хепатомегалия със или без спленомегалия до чернодробна цироза с чернодробна недостатъчност [2]. При този млад пациент хепатоспленомегалията без признаци на портална хипертония се превърна в първоначален решаващ признак, пораждащ безпокойство относно заболяването при съхранение. Придобитото заболяване за съхранение като амилоидоза е много малко вероятно, тъй като не е имало засягане на бъбреците и сърцето, периферна невропатия и няма признаци на холестатично увреждане на черния дроб и аномалии на електрофорезата на серумния протеин. Вродените заболявания за съхранение включват болест на Niemann-Pick тип B, болест на Гоше, гликогеноза и LALD [4]. Повечето от тези заболявания, с изключение на LALD, могат да бъдат изключени поради липса на данни за цитопения, хипогликемия, скелетна дисплазия, белодробни или бъбречни заболявания или засягане на нервната система при нашия пациент.

Силно изразеното намаляване на затихването на черния дроб при CT е следващата стъпка от диференциалната диагноза. Обикновено чернодробната паренхимна плътност е около 50-57 HU. Основните причини за дифузно намалено затихване на черния дроб са мастната инфилтрация и дифузната немалигнена инфилтративна болест (напр. Чернодробна амилоидоза). При амилоидоза, радиологичната чернодробна плътност е свързана с намалена чернодробна ехогенност при ултразвуково изследване. При този пациент ултразвуково изследване на корема показва хиперехогенен чернодробен паренхим, който е в конфликт с амилоидоза. Затова подозирахме масивна чернодробна стеатоза.

Въпреки признаците на чернодробна стеатоза, нашият слаб пациент не показва признаци на метаболитен синдром. Тя не е била предразположена към други относително чести състояния, свързани с натрупването на мазнини в черния дроб, като употреба на някои лекарства (стероиди, химиотерапевтични средства, амиодарон, валпроева киселина и др.), Парентерално хранене или глад. Заслужава да се спомене, че за разлика от хората с метаболитен синдром, пациентите с LALD може да не са със затлъстяване. Следователно, неносебните пациенти с тези чернодробни прояви могат да помогнат за диференцирането на LALD от други състояния като метаболитен синдром [5].

Тежката дислипидемия при млад, слаб пациент без фамилна анамнеза за сърдечно-съдови заболявания също поражда подозрение за LALD. Нивата на серумните липиди при LALD могат да варират, но повечето деца и възрастни имат повишени нива на общо c и LDL-C и намалени нива на HDL-C [2]. По принцип CESD може първоначално да се обърка с HeFH и FCH, които са в съответствие с хиперлипидемия тип IIa и IIb [6]. Подробен анализ на фамилната анамнеза може до голяма степен да разграничи автозомно-доминантни разстройства (напр. HeFH, FCH и полигенна хиперхолестеролемия) от автозомно-рецесивни разстройства (напр. LALD). Дислипидемията при LALD е свързана с атеросклероза, преждевременно сърдечно-съдово заболяване и катастрофални съдови събития, включително инсулт и повишена смъртност [2-4].

Дефицитът на лизозомна киселинна липаза води до намалена хидролиза на CE и триглицериди и тяхното прекомерно натрупване в лизозомите. Това води до специфична хистология при LALD: дифузна микровезикуларна или смесена стеатоза с минимални зонални разлики в рамките на чернодробната лобула, големи купферни клетки с липидни капчици [6] и двупреломляващи кристали CE в хепатоцити и/или купферни клетки в прясно замразени тъкани под поляризирана светлина [7]. Микровезикуларна дифузна стеатоза се открива и при остър мастен черен дроб по време на бременност и при индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (валпроева киселина, антиретровирусна терапия), но пенестите клетки на Купфер не се наблюдават при гореспоменатите условия. Имунохистохимия с лизозомни маркери катепсин D, асоцииран с лизозома мембранен протеин 1 и 2 и лизозомен интегрален мембранен протеин 2 [7] също могат да се използват при LALD. В нашия случай патогномоничните двупреломляващи кристали CE в клетки на Купфер бяха открити с помощта на поляризирана светлина.

Пациентът е предписан себелипаза алфа като заместителна ензимна терапия. Статините и други лекарства за понижаване на липидите се използват с ограничен успех при контрола на нивата на LDL-c и показват смесени резултати при чернодробно увреждане и прогресия на фиброзата [2, 6, 8]. Ефектът на понижаващите липидите средства върху ускорената атеросклероза и сърдечно-съдовите резултати остава неясен. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване е необходима чернодробна трансплантация, но има ограничена информация за дългосрочните резултати след трансплантацията [2]. Себелипаза алфа е рекомбинантна липаза на човешка лизозомна киселина. Към днешна дата са завършени осем клинични изпитвания със себелипаза алфа. Клиничните данни показват нормализиране на чернодробните трансаминази при повечето пациенти, подобряване на съдържанието на чернодробна мазнина, намаляване на чернодробната фиброза и подобряване на атерогенните биомаркери [8, 9].

Положителната динамика на ензимната заместителна терапия при нашия пациент беше подкрепена от нормализиране на серумните трансаминази, намаляване на чернодробната стеатоза, открита чрез CT, регрес на свързаната с плака стеноза на каротидната артерия и намаляване на СЕ кристалите в Kupffer клетки. Намаляването на общото съдържание на c през първата година от лечението е постигнато и чрез строга диета без мазнини, което показва необходимостта при пациенти с LALD. Както и да е, регресията на атеросклеротичната плака е постигната при нашия пациент по време на ензимнозаместителна терапия, въпреки продължаващата лека хиперхолестеролемия. Този положителен резултат косвено подкрепя концепцията, че себелипазата алфа може пряко да повлияе на липидните макрофаги на съдовия ендотел, намаляващи плаката.

В обобщение, пациентите с LALD като нашия пациент могат да изглеждат безсимптомни до инсулт, аневризма, аортокоронарна болест или преждевременна внезапна смърт от чернодробна недостатъчност, които водят до диагнозата. Трябва да включим LALD в нашата диференциална диагноза в случаи на мастно чернодробно заболяване без признаци на метаболитен синдром и в случаи на криптогенно чернодробно заболяване, дислипидемия и хепатоспленомегалия.

Признание

Авторите признават Medical Adviser’s Group, част от CRA-club LLC, за съдействие при предоставяне на техническа помощ при разработването на ръкописа.

Декларация за етика

Пациентът се съгласи с публикуването на този доклад за случая и даде информирано съгласие.

Декларация за оповестяване

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Източници на финансиране

Подаването на ръкописи е финансирано от Alexion. Авторите поискаха медицински преглед на ръкописа от Alexion Pharmaceuticals Inc; Алексион също редактира ръкописа на английски език.

Принос на автора

Всички автори са допринесли за изготвянето на ръкописи, проекторевизиите и са одобрили окончателния проект за представяне. Жаркова и Строкова също отговаряха за управлението на пациентите; Некрасова направи морфологично изследване на черния дроб и беше отговорна за интерпретацията на образни данни.