Катедра по медицинско хранене

механизъм

Университет Кюнг Хи

Йонгин 446-701 (Република Корея)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Заден план: Затлъстяването е основен рисков фактор за развитието на чернодробна инсулинова резистентност, което се характеризира с увреждане на способността на инсулина да инхибира продукцията на глюкоза. Въпреки че основният механизъм за връзката между затлъстяването и инсулиновата резистентност в черния дроб е неясен, широко се съобщава и предполага, че стресът от чернодробния ендоплазматичен ретикулум (ER) и възпалението, предизвикано от затлъстяването, водят до развитие на чернодробна инсулинова резистентност и глюконеогенеза. Резюме: Този преглед се занимава с аспектите на ER стрес и възпаление, за които понастоящем се разбира, че участват в метаболитни заболявания, включително тяхната роля при затлъстяването, чернодробната инсулинова резистентност и хипергликемията.

Въведение

Черният дроб играе уникална роля в регулирането на хомеостазата на глюкозата, като поддържа концентрацията на глюкоза в кръвта в нормални граници [1]. Нарушеното действие на инсулина в черния дроб обаче води до инсулинова резистентност, характеризираща се с увреждане на способността на инсулина да инхибира продукцията на глюкоза [2]. По този начин, чернодробната инсулинова резистентност, която е намалената чувствителност на черния дроб към инсулин, причинява глюконеогенеза и хипергликемия, които са характеристики на захарен диабет тип 2 [1,2].

Затлъстяването е основен причинен фактор за развитието на чернодробна инсулинова резистентност. Хроничният излишен прием на енергия води до затлъстяване, което може да играе роля в развитието на чернодробна инсулинова резистентност чрез механизми, които все още не са напълно изяснени, и няколко въпроса остават без отговор по отношение на този процес [3,4]. Последни проучвания съобщават, че възпалителните сигнали, включително тези, произведени от излишни липиди, в състояние на затлъстяване могат да стимулират ендоплазмен ретикулум (ER) стрес и възпаление в няколко клетки и да играят ключова роля в инсулиновата резистентност [5,6,7].

Този преглед се занимава с аспектите на ER стрес и възпаление, за които понастоящем се разбира, че участват в метаболитни заболявания, включително тяхната роля при затлъстяването, чернодробната инсулинова резистентност и хипергликемията.

Ролята на черния дроб в глюкозната хомеостаза

Черният дроб играе уникална роля в регулирането на хомеостазата на глюкозата, като поддържа концентрацията на глюкоза в кръвта в нормални граници [1,8]. Метаболизмът на чернодробната глюкоза включва главно гликолиза, глюконеогенеза, гликогенеза и гликогенолиза и процеси, контролирани от няколко хормона, включително инсулин, глюкагон, кортизол, хормони на растежа и катехоламини. Освен това много ензими участват в метаболизма на чернодробната глюкоза и допринасят за регулирането на хомеостазата на глюкозата [9,10]. Ключов регулаторен хормон на метаболизма на глюкозата е инсулинът, хормонът, който понижава кръвната захар. Инсулинът директно и индиректно регулира метаболизма на глюкозата чрез свързване с инсулинови рецептори (IR) в черния дроб, потискане на глюконеогенезата/гликогенолизата и стимулиране на гликолизата/гликогенезата [2,11].

По време на нормалното инсулиново действие в черния дроб, особено след богато на въглехидрати хранене, инсулинът се свързва с IR, инициирайки фосфорилиране на тирозин на IR субстрата (IRS) протеини, което води до активиране на фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3-K) [ 12]. Впоследствие PI3-K активира протеин киназа B (Akt/PKB) и причинява фосфорилирането на протеина на виличната кутия O1, което води до инхибиране на транскрипцията на глюконеогенни гени като фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK) и глюкоза-6-фосфатаза ( G6Pase) [13,14]. В допълнение, Akt/PKB води до фосфорилиране и инактивиране на гликоген синтаза киназа 3 (GSK3). Инактивирането на GSK3 от Akt/PKB предлага защита от деактивиране на гликоген синтазата; следователно инсулинът увеличава синтеза на гликоген (фиг. 1) [15]. Обратно, по време на периоди на гладно, глюконеогенезата се стимулира силно от ниско ниво на инсулин и високо ниво на глюкагон, което води до производството на глюкоза от невъглехидратни въглеродни субстрати като лактат, глицерол и глюкогенни аминокиселини [16,17, 18]. Следователно нарушеното действие на инсулина в черния дроб (чернодробна инсулинова резистентност) играе централна роля в патогенезата на метаболитните нарушения, като метаболитен синдром, неалкохолна мастна чернодробна болест и захарен диабет [2,19,20].

Фиг. 1

Молекулярен механизъм за инсулин в черния дроб. Инсулинът се свързва с IR на повърхността на чернодробните клетки, което инициира фосфорилирането на тирозин на IRS протеините и фосфорилирането на PI3-K, което впоследствие Akt/PKB. Akt/PKB причинява фосфорилирането на протеина на виличната кутия O1, което води до инхибиране на транскрипцията на глюконеогенни гени и фосфорилиране на GSK3, което води до активиране на синтеза на гликоген.

Свързана със затлъстяването чернодробна инсулинова резистентност

Черният дроб е жизненоважен за поддържане на нормална глюкозна хомеостаза, която е строго регулирана от инсулин и глюкагон по време на постабсорбционен период и на гладно [1,8,16]. След развитието на нарушено чернодробно инсулиново действие, черният дроб проявява инсулинова резистентност, характеризираща се с увреждане на способността на инсулина да инхибира изхода на глюкоза, което накрая води до глюконеогенеза [5,6]. По този начин инсулиновата резистентност в черния дроб има подобна патогенеза като диабет тип 2. Инсулиновата резистентност възниква, когато тялото произвежда достатъчно инсулин, но тъканите реагират необичайно на него [4]. Основен фактор за развитието на инсулинова резистентност е затлъстяването, но молекулните механизми, залегнали в основата на затлъстяването и чернодробната инсулинова резистентност, са противоречиви [3,4,21].

Затлъстяването се определя като медицинско състояние с необичайно натрупване на телесни мазнини и носи висок риск от здравословни проблеми, включително метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип 2 и някои видове рак. Съобщава се, че рискът от развитие на захарен диабет се увеличава 10 до 40 пъти при ИТМ> 30 в сравнение с нормален ИТМ [22,23]. Въпреки че молекулярният механизъм, свързващ затлъстяването с чернодробната инсулинова резистентност, е неясен, широко се съобщава и предполага, че стресът на черния дроб и възпалението, предизвикано от затлъстяването, водят до развитие на чернодробна инсулинова резистентност и глюконеогенеза [24,25,26].

При повечето пациенти със затлъстяване бялата мастна тъкан се характеризира с повишена секреция на свободни мастни киселини (FFA), лептин и провъзпалителни цитокини, включително фактор на туморна некроза алфа (TNF-α) и интерлевкин-6 (IL-6). „Порталната хипотеза“ предполага, че липолизата на разширяването на бялата мастна тъкан влошава притока на FFA в кръвта, което води до нарушена IRS сигнализация и чернодробна стеатоза [27,28,29,30]. В допълнение, разширяването на бялата мастна тъкан в състояние на затлъстяване води до намалена секреция на адипонектин, който инхибира глюконеогенезата и подобрява инсулиновата чувствителност в черния дроб [31]. Излишният енергиен прием води до повишаване на концентрацията на кръвна глюкоза и инсулин, произведени от бета клетки в панкреаса. Кръвната среда, която в последствие е резултат от хронично нарастване на възпалението и ER стрес, има отрицателни ефекти върху инсулиновата сигнализация в черния дроб (фиг. 2) [24,25,26,31,32].

Фиг. 2

Чернодробна инсулинова резистентност, свързана със затлъстяването. Високите нива на глюкоза и инсулин, както и притокът на провъзпалителни цитокини, лептин и FFA от адипоцитите в кръвта, предизвикан от хроничен излишен енергиен прием, води до възпаление и ER стрес в черния дроб, които имат отрицателни ефекти върху инсулиновата сигнализация.

Разгънат протеинов отговор и стрес на ER

ER е една от най-големите цитоплазмени органели в еукариотните клетки и играе съществена роля в съхранението на калций, синтеза на липиди и сгъването на протеини [33]. Всички секреторни протеини навлизат в секреторния път през ER и трябва да бъдат правилно сгънати и модифицирани чрез аспарагинови връзки, гликозилиране и дисулфидни връзки. Въпреки това, физиологичните условия, които създават дисбаланс между клетъчното търсене на сгъване на протеини и способността на ER да насърчава узряването на протеините, улесняват натрупването на разгънати протеини в ER лумена. Това състояние е определено колективно като ER стрес [34,35].

Активирането на клетъчния отговор на ER стрес, който е наречен разгънат протеинов отговор (UPR), се състои от 3 основни сигнални системи, инициирани от 3 ER трансмембранни протеини: PKR-подобна ендоплазматична ретикулум киназа (PERK), активираща транскрипционен фактор 6 (ATF6 ) и инозитол, изискващ ензим 1 (IRE1). При нормални условия 3 ER трансмембранните протеини се поддържат в неактивно състояние, тъй като те остават свързани с протеина chaperone, наречен свързващ имуноглобулинов протеин, известен също като 78 kDa регулиран глюкоза протеин (GRP78). Въпреки това, дисоциацията на шапероновия протеин от всеки ER трансмембранен протеин по време на сгъването на разгънати протеини може да предизвика тяхното активиране и индуциране на UPR [34,35,36].

Механизъм на ER стрес към чернодробна инсулинова резистентност при затлъстяване

Развитието на чернодробна инсулинова резистентност при затлъстяване се характеризира с липидно натрупване и глюконеогенеза в черния дроб [5,45]. Ектопичното натрупване на липиди в черния дроб, предизвикано от висок прием на мазнини или излишък от енергия, води до чернодробна инсулинова резистентност. Подробните молекулярни механизми, лежащи в основата на свързаната със затлъстяването чернодробна инсулинова резистентност, все още не са напълно изяснени. Има обаче доказателства, че чернодробният ER стрес и възпаление, предизвикани от затлъстяване, могат да доведат до развитие на чернодробна инсулинова резистентност и глюконеогенеза [24,25,26].

Няколко проучвания показват, че тежкият ER стрес води до активиране на JNK пътя, който е свързан с развитието на инсулинова резистентност. Ozcan et al. [24] съобщава, че затлъстяването причинява ER стрес, което води до потискане на IR сигнализирането чрез IRE1α зависимо активиране на JNK и последващо сериново фосфорилиране на IRS-1. Те предположиха, че ER стресът е централна характеристика на инсулиновата резистентност и диабет тип 2.

Непрекъснатото фосфорилиране на eIF2α при повишени състояния на кръвен инсулин води до активиране на C/EBPs. Birkenfeld et al. [48] ​​демонстрира, че инхибирането на чернодробното фосфорилиране на eIF2α сигнализирането води до намаляване на производството на чернодробна глюкоза, което може да се отдаде на намалена експресия на глюконеогенен ген. Oyadomari et al. [49] показа, че eIF2α фосфорилирането насърчава транслацията на C/EBPs in vitro. ER стресът предизвиква повишаване на нивата на C/EBP, медиирани от eIF2α фосфорилиране, което води до експресията на глюконеогенни гени, като PEPCK или G6Pase, и индуцира производството на чернодробна глюкоза. В допълнение, експресията на CHOP води до нарушаване на регулирането на C/EBP [50,51].

Въз основа на гореспоменатото, при нормални условия натрупването на разгънати протеини задейства UPR пътя за отстраняване на разгънатите протеини и бягството от ER стрес чрез експресията на протеини на шаперон, за да помогне за сгъването на протеини и ERAD. При хронични заболявания, предизвикани от затлъстяване, включително високи нива на глюкоза, инсулин, FFA и провъзпалителни цитокини, индуцирането на ER стрес и механизма на клетъчната смърт може да се активира в черния дроб чрез недостатъчен отговор на отстраняването на разгънатите протеини или влошаване на натрупването на разгънати протеини. В допълнение, транслацията на C/EBPs и активирането на JNK пътя, индуцирани от ER стрес, могат да причинят глюконеогенеза и инсулинова резистентност (фиг. 3). По този начин, чернодробният ER стрес при затлъстяване може да играе роля в чернодробната инсулинова резистентност и метаболитна дисрегулация.

Фиг. 3

Активиране на UPR и ER сигнални пътища за стрес в черния дроб. а При нормални условия натрупването на разгънати протеини задейства UPR за ERAD или експресията на протеини на шаперон, за да помогне за сгъването на протеини. б Въпреки това, недостатъчният отговор за намаляване на броя на разгънатите протеини или влошаване на натрупването на разгънати протеини в кръвната среда, предизвикана от хронично затлъстяване, може да доведе до ER стрес и клетъчна смърт. В допълнение, ER стресът насърчава транслацията на C/EBPs и фосфорилирането на JNK, което може да причини глюконеогенеза и инсулинова резистентност.

Механизъм на възпаление до чернодробна инсулинова резистентност при затлъстяване

Доказателства за връзки между затлъстяването и възпалението съществуват от десетилетия и много доклади показват, че затлъстяването е свързано с хронично нискостепенно възпаление на бялата мастна тъкан чрез хронично активиране на вродената имунна система [27,52]. Нещо повече, свързаното със затлъстяването възпаление впоследствие може да доведе до инсулинова резистентност в други периферни тъкани, включително черния дроб и скелетните мускули [52,53,54]. Връзката между затлъстяването, възпалението и инсулиновата резистентност е добре известна, но патофизиологичният механизъм на тази асоциация не е напълно изяснен.

Фиг. 4

Механизъм на възпаление чрез инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан до чернодробна инсулинова резистентност при затлъстяване. Индуцираното от затлъстяването разширяване на адипоцитите причинява инфилтрация на макрофаги и секрецията на FFA и провъзпалителни цитокини в кръвта. Тази кръвна среда насърчава реакцията на възпаление в черния дроб, което може да предизвика инсулинова резистентност. Про-възпалителното цитокини, индуцирано JNK фосфорилиране, директно води до чернодробна инсулинова резистентност, а провокиращото цитокини индуцирано активиране на NF-κB индиректно индуцира локалното производство на противовъзпалителни цитокини, което може да доведе до чернодробна инсулинова резистентност чрез JNK фосфорилиране.

Връзка между стрес и възпаление при затлъстяване

Тази корелация между ER стрес и възпаление може да бъде намерена в предишни проучвания върху механизма на индуцирана от затлъстяването метаболитна дисрегулация. Няколко скорошни доклада показват, че индуцираните от затлъстяването излишни липиди и други възпалителни сигнали могат да стимулират ER стрес и възпалителен отговор в няколко клетки и че ER стресът корелира с възпалението [44,47,72]. Legry и сътр. [73] изследва ефекта от лечението с ER-индуктор на туникамицин, или обратно, с ER-протектор тауроурсодезоксихолева киселина при мишки foz/foz и установява, че ER-протекторът не успява да подобри глюкозната непоносимост, чернодробното възпаление и апоптозата. Все още е твърде рано да се заключи, че стресът и възпалението на ER са основните механизми, лежащи в основата на индуцирана от затлъстяването чернодробна инсулинова резистентност поради липса на достатъчно доказателства, въпреки че можем да предположим, че ER стресът и възпалението играят ключова роля в механизма въз основа на гореспоменатото.

Хроничното затлъстяване, предизвикано от излишък на енергия, води до повишаване на нивата на глюкоза, инсулин, FFA и провъзпалителни цитокини в кръвта, които предизвикват ER стрес и възпаление в черния дроб. Трудно е да се направи окончателен извод, че основната роля се играе или от стрес или възпаление на ER поради въпроса с пилето или яйцата. По този начин хроничното затлъстяване, предизвикано от излишък на енергия, води до едновременно предизвикано от възпаление ER стрес и предизвикано от ER стрес възпаление, което може да предизвика влошаване както на ER стрес, така и на възпаление (фиг. 5). Взети заедно, ефекторът на ER стрес и възпалителни пътища при затлъстяване директно или индиректно нарушава метаболитната функция, включително метаболизма на глюкозата и липидите, в няколко тъкани.

Фиг. 5

Свързано със затлъстяването ER стрес, възпаление и чернодробна инсулинова резистентност. Кръвната среда при хроничен прием на излишна енергия може да предизвика възпаление и ER стрес в черния дроб. ER стресът и възпалителните пътища директно или индиректно водят до чернодробна инсулинова резистентност чрез инхибиране на инсулиновата сигнализация и активиране на глюконеогенни ензими.

Заключения

В заключение, кръвната среда при хроничен прием на свръх енергия може да предизвика възпаление и ER стрес, което може да увеличи риска от развитие на инсулинова резистентност чрез няколко механизма, включително активиране на глюконеогенни ензими и може да има отрицателни ефекти върху инсулиновата сигнализация. Въз основа на гореспоменатото, ER стресът може да активира възпалителния отговор, а възпалителният отговор също може да активира ER стрес, причинявайки развитието на чернодробна инсулинова резистентност при затлъстяване. Това изследване може да даде представа за механизмите, лежащи в основата на връзката между затлъстяването и инсулиновата резистентност и да доведе до приложения в терапевтични цели за хипергликемия при пациенти със затлъстяване.