Лекция за наградата Norbert Freinkel за 2018 г.

Резюме

Въведение

Силата на бременността предлага на клинициста и учения уникална възможност да повлияе съществено на резултата на двама души. Прилагането на наблюдения от огромната област на медицината за оптимизиране на резултатите както на майката, така и на нейното бебе, смирено от плацентата, която в крайна сметка ще определи експозицията на плода, е изключително предизвикателство и възможност. Обучен за интернист и вдъхновен от двама професори по медицина, които и двамата бяха пионери в акушерската медицина, прекарах първите си 12 години, преследвайки клинични изследвания по тромбоемболия по време на бременност, водещият случай на майчина смъртност по това време. Първият основен обрат по пътя на кариерата ми стана възможен от двама професори по ендокринология, които ме накараха да оценя дълбоките ендокринологични промени, преработващи физиологията на майката в инсулинорезистентно (IR) състояние. Тази трансформация на майчиния метаболизъм и неговото въздействие върху бременността, усложнена от затлъстяване и гестационен захарен диабет (GDM), се превърна в моя фокус върху изследванията през следващите 18 години и е предмет на тази статия.

захарен

Уроци, научени на IR от мишка с твърде много хормони за растеж на плацентата

Ендокринолозите прекарват голяма част от клиничното си време, опитвайки се да смекчат IR при своите пациенти със затлъстяване, метаболитен синдром или диабет. И все пак, в контекста на бременността, IR е критичен нормален патофизиологичен механизъм за осигуряване на адекватно осигуряване на хранителен субстрат от майката до растящия плод (4). За съжаление, когато IR в скелетните мускули, мастната тъкан или черния дроб и/или някаква степен на нарушен β-клетъчен резерв предхожда бременността, често се наблюдава при жени със затлъстяване, метаболитен синдром и при жени, които развиват GDM, нарастващите изисквания за IR нормалната бременност допълнително натоварва майчините β-клетки, за да засили секрецията. Невъзможността да се отговори на това търсене води до излишък на излагане на глюкоза, липиди и аминокиселини на фетално-плацентарната единица (5,6). Това често води до фетална хиперинсулинемия, която може да се появи до 16 гестационна бременност, засилен растеж на плода и изобилие от майчин субстрат за натрупване на излишни фетални мазнини (7).

Как hPGH причинява IR на клетъчно ниво беше следващият ни пъзел. Като се фокусираме върху скелетните мускули на тези трансгенни hPGH мишки, открихме непредвиден обрат, че hPGH селективно повишава експресията на p85 регулаторната единица на фосфатидлилинозитол 3-киназа (PI 3-киназа), ключов ефекторен ензим, необходим за стимулиране на усвояването на глюкозата в чувствителни към инсулин тъкани. В поредица от последващи експерименти привидно парадоксалната констатация за увеличаване на субединицата на PI 3-киназата, свързана с IR, в крайна сметка беше решена. PI 3-киназата се състои както от p85 регулаторна единица, така и от каталитична субединица (p110), която трябва да образува p85-p110 хетеродимер и да се свърже с инсулиновия рецепторен субстрат 1 (IRS-1), за да настъпи активирането на PI 3-киназата. Когато p85 мономерът е селективно свръхекспресиран от действието на hPGH, той се конкурира с активния p85-p110 хетеродимер по доминиращ отрицателен начин за свързване с IRS-1, което води до намаляване на свързаната с IRS-1 активност на PI 3-киназата. Потвърдихме, че това намаляване на активността на PI 3-киназата води до затихване на последния етап от инсулиновия сигнален път - намаляване на транслокацията на GLUT-4 към плазмената мембрана (11) (Фиг. 1). Освен това, излишъкът от GH-индуциран IR е напълно обратим, използвайки GH-освобождаващ антагонист (12).

Проста схема на проксималния инсулинов път за сигнализация в скелетните мускули при нормална бременност и GDM. Инсулинът стимулира фосфорилирането на тирозин (P) на инсулиновия рецептор (IR), дефектен в GDM, който активира инсулиновия рецептор, за да стики IRS-1. След като IRS-1 се фосфорилира върху тирозинови домейни, той задейства набирането на PI 3-киназа, критичен ензим за транспортиране на глюкоза в клетката. Жените с GDM също имат намалено активиране на тирозин на IRS-1 и намалено IRS-1, отчасти поради повишено сериново фосфорилиране, което увеличава разграждането на IRS-1 и намалява инсулиновия сигнал. Увеличението на базалното IRS-1 сериново фосфорилиране не се разрешава при жени с GDM, които показват устойчива глюкозна непоносимост след раждането и са изложени на най-висок риск от диабет тип 2. PI 3-киназата се състои от регулаторна субединица (p85α) и каталитична субединица (p110), които трябва да образуват хетеродимер, за да настъпи активирането на PI 3-киназата. Когато излишъкът от p85α мономери се стимулира от hPGH при нормална бременност, той се конкурира с хетеродимера p85-p110 за свързване с IRS-1, като по този начин причинява намаляване на свързаната с IRS-1 активност на PI 3-киназата и намаляване на транслокацията на GLUT-4 към плазмената мембрана. Повишеният p85 обръща след раждането с изчезването на hPGH.

Сигнализиращи промени в инсулина в скелетната мускулатура при бременни и следродилни жени със затлъстяване или GDM

Въпреки че се надявахме, че физиологичните промени в hPGH по време на бременност ще бъдат пряк предиктор за степента на IR при бременност, McIntyre et al. (16) установи, че hPGH не е обикновен биомаркер на множеството биологични процеси, които допринасят за цялостния IR на бременността и излишния растеж на плода, които също включват лептин, адипонектин, TNF-α и IGFBP1. Catalano и колеги (17,18) също показват намаляване на адипонектина и PPARy в мастната тъкан, което също е свързано със специфичен за тъканите IR. Въпреки че намаляването на прекомерната скелетна мускулатура или мастната IR при бременности, усложнени от GDM, може да бъде жизнеспособна цел за отслабване на IR, механизмите, движещи тези промени, вероятно имат важна роля при нормална бременност. Предполагаме, че инсулиновите сигнални дефекти, които наблюдаваме, продължават да съществуват в скелетните мускули на жените с GDM, в допълнение към наблюденията на Boyle et al. (19), че AMPK и окислителното фосфорилиране са драстично намалени в скелетните мускули на жените с GDM, може да доведе до специфична целенасочена терапия или интервенции за физическа активност за предотвратяване на GDM и развитие на диабет тип 2 след раждането.

Защо жените със затлъстяване сами раждат големи бебета?

Данни от контролирани проучвания за хранене на закуска, показващи 4-часовата зона под кривата на плазмена глюкоза (A), инсулин (B) и TG (C) при жени в СЗ срещу жени със затлъстяване (OB) рано (12–14 седмици) и по-късно (26–28 седмици) по време на бременност и 4-часовата зона под кривата на плазмена глюкоза (D), инсулин (E) и TG (F) в NW, OB и диетично контролиран GDM в 28–30 седмици.

В допълнение към по-високите нива на глюкоза, нашите данни също така показват, че концентрациите на инсулин на гладно и след хранене, както и IR, изчислени от HOMA-IR, са с 50–60% по-високи при жени със затлъстяване както рано (~ 16 седмици), така и по-късно през бременността ( 28 седмици) в сравнение с жените от СЗ, получаващи фиксирана диета (31) (фиг. 2Б). По-високата степен на IR при жени със затлъстяване преди бременността, както е показано от Catalano et al. (34) с проучвания за хиперинсулинемична евгликемична скоба, е налице рано и се влошава по-късно по време на бременност. Този допълнителен майчински IR, наложен върху IR при нормална бременност, може да служи за увеличаване на наличността на всички хранителни вещества (включително липиди и аминокиселини) във фетално-плацентарната единица, което води до излишен растеж на плода при жени със затлъстяване (фиг. 3).

Недооценената роля на майчините липиди като принос за затлъстяването при новородени

Въпреки че голяма част от фокуса върху растежа на плода е направен чрез глюкоцентрична леща, все повече се признава, че не само майчината глюкоза допринася за натрупването на фетална мастна тъкан и че триглицеридите (TGs) и FFAs също играят значителна роля (35–39) . Друг неочакван обрат в нашите по-ранни данни за CGM (29), по време на който жените със затлъстяване на контролирана диета демонстрират по-високи 24-часови гликемични профили, е, че единичен TG на гладно, измерен веднъж на ~ 14-16 седмици по време на бременност, корелира по-силно с NB % мазнини от кожните гънки, отколкото всеки от гликемичните профили на CGM. Плацентата има липазна активност и неуморните усилия на друг постдокторант демонстрират, че активността на плацентарната липопротеинова липаза, важна за хидролизирането на майчините TGs до FFA, които могат да бъдат транспортирани през плацентата, е силно корелирана с NB% мазнини от кожните гънки при раждането ( r = 0,59; P = 0,006) и още повече, когато се коригира за гестационна възраст при раждането (r = 0,75; P = 0,0001) (40).