Метформин и берберин, две универсални лекарства за лечение на често срещани метаболитни заболявания

bg.waykun.com - Диета и загуба на тегло, днес

Хаоран Уанг

1 Катедра по гастроентерология, Изследователски институт по храносмилателни заболявания, Първата болница на университета в Нанчанг, Нанчанг, Китай

Чън Жу

Ин Ин

2 Ключова лаборатория за туморна патогенеза и молекулярна патология на провинция Дзянси, Катедра по патофизиология, Училище за основни медицински науки, Университет Нанчанг, Нанчанг, Китай

Lingyu Luo

Deqiang Huang

1 Катедра по гастроентерология, Изследователски институт по храносмилателни болести, Първата болница на университета в Нанчанг, Нанчанг, Китай

Жиджун Лоо

3 Катедра по биохимия, Медицински факултет на Университета в Бостън, Бостън, Масачузетс, САЩ

Резюме

Метформин се използва като лекарство за понижаване на глюкозата в продължение на няколко века и сега е лекарство от първа линия за захарен диабет тип 2 (T2DM). От откритието, че той активира AMP-активирана протеинкиназа (AMPK) и намалява риска от рак, метформин привлече голямо внимание. Друго лекарство, берберин, извлечено от berberis vulgaris L. (корен), е древно билково лекарство за лечение на диария. Текущите експериментални и клинични проучвания разкриват голям потенциал на берберин в регулирането на глюкозната и липидната хомеостаза, растежа на рака и възпалението. Освен това, липидопонижаващият ефект на берберина е сравним с тези конвенционални липидни лекарства, но с ниска токсичност. Следователно е моментът да се трансформират полезните ефекти на берберина в терапевтична практика. Метформин и берберин споделят много функции в действията, въпреки различната структура и и двете могат да бъдат отлични лекарства за лечение на T2DM, затлъстяване, сърдечни заболявания, тумор, както и възпаление. Тъй като тези нарушения често са свързани и включват общи патогенни фактори, които биха могли да бъдат насочени от двете лекарства, разбирането на техните действия може да ни даде основание за разширяване на тяхната клинична употреба.

ВЪВЕДЕНИЕ

Откриването на метформин датира от 17 век. Galega officinalis L., известен също като френски люляк, се използва като билков лек за облекчаване на интензивното уриниране, причинено от захарния диабет в средновековието [1]. Гуанидите са богати на френски люляк и основни съединения за понижаване на кръвната глюкоза, което доведе до развитието на три бигуаниди, метформин, фенформн и буформин (Фигура (Фигура 1). 1). Установено е, че метформинът е най-полезното лекарство поради ниската си токсичност. За първи път е синтезиран през 1922 г., но е одобрен за лечение на диабет в Европа до 1950 г. и от FDA в САЩ през 1994 г. [2]. Phenformin и buformin са изоставени през 1970 г. поради непоносими странични ефекти като висока честота на лактатна ацидоза и повишена смъртност. Проспективното проучване на диабета в Обединеното кралство (UKPDS) разкрива, че метформинът е единственият орален антихипергликемичен агент, който намалява макроваскуларните усложнения при пациенти с T2DM [3]. По-нататъшни клинични изследвания и практика го препоръчват като лекарство от първа линия за T2DM. Освен това тя е разширена за лечение на други заболявания като затлъстяване и тумор.

Берберинът се използва в китайската и аюрведичната медицина около 3000 г. пр. Н. Е. (Фигура (Фигура 1). 1). Растителният берберис (berberis vulgaris) е билково лекарство за лечение на диария [4] и дизентерия [5]. След това съставките му бяха извлечени, сред които берберинът беше най-активният алкалоид [6]. Берберинът принадлежи към структурния клас на протоберберините и присъства и в корите на други растителни видове, включително Hydrastis Canadensis L., Coptis chinensis Franch, Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh. и B. aristata D.C. [7], въпреки че екстракционната чистота на берберин варира при растенията. До момента берберинът се използва като лекарство без рецепта в клиники за диария, дизентерия, стоматит [8] и хепатит [9]. Проведени са множество изследвания за разкриване на другите му фармакологични и терапевтични ефекти, особено върху T2DM, липидния метаболизъм и тумора.

В днешно време диабетът се превърна в един от най-често срещаните проблеми на общественото здраве поради увеличеното разпространение, заболеваемостта и смъртността, причинени от усложнения [10]. Бяха положени огромни усилия за идентифициране на ефективни агенти с ниска токсичност. Въпреки че много проучвания показват, че берберинът проявява хипогликемични действия, подобно на метформин, той не се използва широко при лечение на диабет. Освен това, потенциалите на двете лекарства при затлъстяване и лечение на тумори са привлекли много научни интереси. Следователно, в този преглед ще обобщим неотдавнашния напредък в проучванията върху механизмите на техните действия и ще сравним полезността им при лечението на няколко често срещани и взаимосвързани заболявания като диабет, затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания и тумори, както и възпаление.

АНТИДИАБЕТНО ДЕЙСТВИЕ

Метформин потиска производството на чернодробна глюкоза и стимулира усвояването на глюкоза в мускулите и мастната тъкан, което води до подобряване на хипергликемията и хиперлипидемията и облекчаване на безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) [17–19]. В допълнение към повишаване на инсулиновата чувствителност в периферните тъкани, метформинът може да предпази β-островчетата срещу липотоксичност и глюкотоксичност, за да възстанови инсулиновата секреция [20, 21]. Първата цел на идентифициран метформин е 5'-AMP активирана протеин киназа (AMPK), въпреки че се съобщава, че някои ефекти се медиират чрез AMPK-независими механизми [22–24].

Ефектите на берберина върху T2DM са съобщени за първи път през 1986 г. [25, 26]. Yin et al сравняват ефектите на берберин и метформин [27]. В тримесечно проучване 36 пациенти с T2DM са разпределени на случаен принцип с берберин или метформин. Установено е, че хипогликемичният ефект на берберина е сравним с този на метформин. Нивото на хемоглобин А1с (HbA1c), глюкоза на гладно и след хранене намалява съответно със 7,5%, 6,9% и 11,1% в края на проучването. Подобни открития са докладвани в клинично проучване на Zhang et al [28]. Мета-анализ на 21 клинични проучвания разкрива, че берберинът има терапевтични ефекти върху T2DM, хиперлипидемия и хипертония, сравними с други терапевтични режими [29]. Проучванията показват, че подобно на метформин, берберинът изпълнява функциите си чрез регулиране на различни ефектори, включително AMPK, MAPK, PKC, PPARα, PPARγ [28, 30]. За да се отбележи, чрез активиране на AMPK, берберинът може да стимулира усвояването на глюкозата в мускулите, черния дроб и мастната тъкан и да инхибира глюконеогенезата в черния дроб чрез понижаване на регулацията на глюконеогенните ензими (фосфоенолпируват карбоксил киназа и глюкоза-6-фосфатаза) [31].

ПРОТИВ ЗАТЪЛВАНЕ

Ефектът на метформин върху телесното тегло и NAFLD е оценен в редица проучвания с неубедителни резултати. 10-годишно проследяващо проучване върху пациенти с T2MD и затлъстяване разкрива умерена загуба на телесно тегло в групи, лекувани с метформин, в сравнение с плацебо [32]. Seifarth и сътр. Обаче показват намаляване на телесното тегло при лица със затлъстяване без T2DM, при което лечението с метформин в продължение на 6 месеца причинява средна загуба на тегло от 5,8 ± 7,0 kg, докато нелекуваната контролна група набира средно 0,8 ± 3,5 kg [33]. Le и Lomba [34] обобщават резултатите от осем проучвания за ефекта на метформин върху телесното тегло и NAFLD/NASH и не показват последователни резултати (със значимост и незначителност на съотношението 50% до 50%), което предполага, че в експериментални проекти.

Доказано е, че берберинът е потенциално лекарство за лечение на затлъстяване чрез понижаване на регулацията на адипогнезата и липогенезата. Установено е, че мишките, третирани с берберин, съдържат свити адипоцити [35]. Тази активност срещу затлъстяване е в съответствие с констатацията, че берберинът значително намалява размерите и броя на липидните капчици в адипоцитите на 3T3-L1 [36]. Берберинът упражнява своя дългосрочен ефект на загуба на телесно тегло чрез повишаване на медиираната от AMPK експресия на ATGL, което увеличава състоянието на основната липолиза на триглицеридите в адипоцитите [36]. В допълнение, берберинът проявява инхибиторен ефект върху пролиферацията и диференциацията на преадипоцитите. PPARγ е решаващ транскрипционен фактор за адипогенезата, а берберинът инхибира диференциацията на адипоцитите чрез PPARγ и C/EBPα [37, 38].

Съобщава се, че берберинът инхибира синтеза на холестерол и триглицериди в клетки HepG2, клетъчна линия на човешки хепатом и първични хепатоцити [39, 40]. Доказателствата за инхибиторния ефект на берберина върху NAFLD идват от животински модели на гризачи, които се индуцират чрез диета с мазнини [41–46]. Няма преки доказателства при хората, показващи защитния ефект на берберин върху NAFLD, но непряко клинично проучване предполага, че добавката на берберин може да потисне NAFLD, тъй като намалява нивата на аланин и аспартат трансаминаза при пациенти с T2DM [47].

КАРДИОВАСКУЛАРНА ЗАЩИТА СРЕД УВРЕЖДАНЕ ОТ ХИПЕРЛИПИДЕМИЯ

Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) се превърнаха в едно от най-тежките усложнения на Т2ДМ, важен фактор за смъртността. По този начин за пациентите с T2DM сърдечно-съдовата защита е изключително важна. През 1998 г. UKPDS демонстрира, че монотерапията с метформин е свързана с намален риск от ССЗ при пациенти с наднормено тегло T2DM [48]. Проучванията показват, че метформинът значително намалява нивата на свободна мастна киселина, триглицериди и разтворима молекула на адхезия на съдови клетъчни молекули-1 (sVCAM-1) в организма, което води до намаляване на риска от ССЗ [49]. В 7-годишно проследяващо проучване Xu et al оценяват ефектите на метформин върху метаболитните профили и LDL холестерола (LDL-c) [50]. Резултатите разкриват по-ниско ниво на LDL-c в кръвта при пациенти с T2DM, лекувани с метформин, в сравнение с други групи. Доказано е, че хиперлипидемията, особено LDL-c, е рисков фактор за коронарни сърдечни заболявания [51]. Следователно, метформин може да намали риска от коронарни сърдечни заболявания, усложнени с T2DM.

Документацията за полезните ефекти на берберина върху ССЗ датира от 80-те години [52]. Интравенозната инфузия на берберин при 12 пациенти със сърдечна недостатъчност, рефрактерна на дигиталис и диуретици, доведе до остро намаляване на периферното съпротивление и увеличаване на сърдечния индекс. Тази констатация е вдъхновила интересите на изследователите. Първо се съобщава, че берберинът понижава LDL-c, рисков фактор за ССЗ, чрез повишаване на експресията на LDLR гена и стабилността на LDLR иРНК и следователно увеличаване на LDLR-медиирания чернодробен клирънс [53, 54]. Друго проучване показва, че при пациенти в старческа възраст с хиперхолестеролемична непоносимост към статини, берберинът може да подобри хиперхолестеролемията и плазмените нива на LDL-c [55].

ПРОТИВОТУМОРНА ДЕЙНОСТ

(1) ос LKB1/AMPK/mTORC1. PI3K/Akt инхибира TSC1/TSC2, което води до повишаване на активирането на Rheb-GTP и mTOR. Метформин повишава нивата на AMP и по този начин насърчава активирането на AMPK чрез LKB1 фосфорилиране на T172, което чрез фосфорилиране от своя страна инхибира раптора и активира TSC1/TSC2 комплекса, GTPase активиращ протеин за Rheb, кулминиращ инхибиране на mTORC1. (2) Както метформинът, така и берберинът могат да отслабят EMT. В допълнение, берберинът активира AMPK за изпълнение на клетъчни функции чрез механизъм, подобен на метформин.

ПРОТИВОЗПАЛИТЕЛЕН ЕФЕКТ

Свързаното със затлъстяването инсулинова резистентност и β клетъчна дисфункция могат да предизвикат сериозно възпаление [90]. Берберинът чрез активиране на AMPK може да упражнява противовъзпалителен ефект в мастната тъкан, предизвикан от диета с високо съдържание на мазнини. Затлъстяването е придружено от нискостепенно хронично възпалително състояние, характеризиращо се с инфилтрация на CD11c + макрофаги или макрофаги на мастната тъкан (ATM) и неутрофили [91–93]. IL-1β и IL-18 като основни възпалителни цитокини, освободени от ATM, допринасят за свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност. Берберинът подобрява инсулиновата чувствителност чрез повишено регулиране на автофагичните нива в макрофагите и инхибиране на фенотипния превключвател на ATM за намаляване на CD11c + популацията [94, 95]. По същия начин, метформинът е в състояние да намали производството на азотен оксид, простагландин Е2 и проинфламаторни цитокини (IL-1β, IL-6 и фактор за туморна некроза (TNF) -α) чрез инхибиране на активирането на NF-кВ в макрофаги [96]. Противовъзпалителните ефекти на берберин и метформин могат да инхибират развитието на болестите, което дава по-добри резултати за пациентите [97].

МЕХАНИЗМИ, ОСНОВАВАЩИ ДЕЙСТВИЯТА НА МЕТФОРМИН И БЕРБЕРИН

Доказано е, че берберинът инхибира митохондриалния дихателен комплекс I, което може да доведе до увеличаване на AMP и последващо активиране на AMPK [102]. Неотдавнашен доклад обаче показва, че берберинът блокира комплекс I, което води до увеличаване на консумацията на глюкоза и освобождаването на лактат, което е независимо от AMPK [103]. Това поражда интересна възможност берберинът и метформинът да действат чрез подобни механизми, въпреки различната структура и транспортери. Тъй като инхибирането на дихателната верига поражда условия на стрес, добавянето на берберин или метформин може да предизвика клетъчни стресови реакции, като активиране на p38 и JNK пътища, които могат да бъдат зависими или независими от активирането на AMPK. Също така, не можем да изключим извънмитохондриални събития, предизвикани от тези лекарства. Не е ясно дали метформин и берберин предприемат всички действия чрез едни и същи механизми, или някои чрез сходни, а други различни механизми.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Трябва да се отбележи, че стационарните концентрации на метформин в плазмата са много ниски. При възрастен пациент с T2DM чрез перорално приложение от 1,5∼2,5 g/ден (∼30 mg/kg/ден), плазмената концентрация е приблизително 10 mM в плазмата [105]. При гризачи, обикновено 5 пъти инжекционна доза (150 mg/kg, i.p.) или 10 пъти перорална доза (250∼300 mg/kg) при хора ще постигнат 5∼10 mM, което генерира подобни ефекти [116]. Тези ниски концентрации трудно могат да доведат до остро активиране на AMPK, въпреки че глюконеогенезата е инхибирана. Едно от обясненията е, че метформинът е бавен катион и се транспортира до митохондриите, но се натрупва там до високи концентрации (100 fold500 пъти, т.е. 1∼5 mM), което е достатъчно за активиране на AMPK [116]. В съответствие с това, концентрациите, необходими за активиране на AMPK in vitro, са на mM нива.

Концентрациите на берберин, които са ефективни при in vitro проучвания, варират между 10∼100 mM, които са хиляди пъти по-високи от тези, които обикновено се постигат след перорално поглъщане при хора [117]. Берберинът има слаба разтворимост във воден разтвор и неговата разтворимост при 37 ° C зависи от pH, което намалява с понижаване на pH и достига максимум 9,69 ± 0,37 mM във фосфатен буфер [118, 119]. Абсорбира се от стомашно-чревния тракт с ниска ефективност. Максималната концентрация (Cm) на берберин в плазмата е 12 nM след перорално приложение на 100 mg/kg при плъхове [120]. Cm е 50 nM на 15 минути след перорално приложение на 25 mg/kg при плъхове и плазмената концентрация бързо намалява в рамките на 12 часа [121]. При хората еднократна перорална доза от 500 mg берберин генерира 0,07 ± 0,01 nM в плазмата, докато Cm е 4,0 ± 2,0 nM след хронично приложение на 15 mg/kg в продължение на три месеца [122]. Такива ниски концентрации, постигнати in vivo, повдигат въпроса дали биха могли да влязат в сила. Възможно е берберинът да се натрупва вътре в клетките, подобно на метформин, за да постигне in vivo ефектите.

Ниската ефективност на транспортирането на берберин до кръв се дължи най-вече на лошата бионаличност през устата, която се определя от няколко фактора [123]. Първо, самоагрегирането на лекарството намалява разтворимостта. Берберинът има тенденция да се агрегира, особено при ниско рН, което води до лоша абсорбция в стомаха и горната част на тънките черва [119]. Второ, пропускливостта на берберина е ниска [118]. Трето, берберинът е субстрат на медииран от P-гликопротеин излив в червата, което допълнително ограничава транспорта му в посока на абсорбция [124]. 80% от берберина се метаболизира в черния дроб и червата от CYP2D6. Те заедно определят трудността при доставката на берберин. Следователно, за да се повиши ефикасността, е наложително да се подобри бионаличността чрез модифициране на структурата на лекарството или повишаване на проникването с добавки.

ПЕРСПЕКТИВЕН

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Метформин и берберин споделят много аспекти в действията и механизмите, въпреки различната структура. Докато метформинът е антидиабетно лекарство от първа линия, берберинът не се използва широко за лечение на T2DM и MetS в западните страни, въпреки че е лекарство без рецепта и експерименталните проучвания показват обещаващи резултати. Малко проучвания директно сравняват ефикасността на метформин и берберин при лечение на T2DM и MetS. Тъй като страничните ефекти на берберина са поносими и контролируеми (обикновено стомашно-чревен дискомфорт), клиничните изследвания за сравнение на тези две лекарства определено са осъществими. Надяваме се, че в близко бъдеще ще бъдат проведени повече клинични изследвания за употребата на берберин.

Съкращения

AMPK	АМР-активирана протеинкиназа
Банкомат	макрофаги на мастната тъкан
EMT	епителен и мезенхимен преход
HbA1c	хемоглобин А1с
IL-1b	интерлевкин-1b
IL-6	интерлевкин-6
LDLR	липопротеинов рецептор с ниска плътност
LKB1	чернодробна киназа B1
КАРТА	митоген-активирана протеин киназа
MATE	екструзия на много лекарства и токсини
MetS	метаболитен синдром
mTOR	мишена на рапамицин при бозайници
NAFLD	безалкохолно мастно чернодробно заболяване
NASH	безалкохолен стеатохепатит
NF-kB	ядрен фактор-капа B
ОКТ	органичен катионен транспортер
PCSK9	пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9
PKC	протеинкиназа
PPARγ	пероксизомен пролифератор активиран рецептор гама
RARβ	рецептор на ретиноева киселина бета
T2DM	захарен диабет тип 2
TSC1	туберкулозен склерозен комплекс 1
TSC2	туберкулозен склерозен комплекс
UKPDS	Проспективното проучване за диабет в Обединеното кралство

Бележки под линия

Авторски приноси

HRW и CZ са писали предимно ръкописи, YY и YL са допринесли за писане и редактиране. DH и ZL се увериха, че цитираната информация и литература са точни и отговарят за окончателното писане и редактиране.

КОНФЛИКТИ НА ИНТЕРЕСИ

ФИНАНСИРАНЕ

Тази работа беше подкрепена от Националната фондация за природни науки на Китай (31660332, 81572753, 31460304 и 81460374) и от гранта на Центъра за предприемачество и иновации Jiangxi от Бюрото на чуждестранните експерти на Jiangxi.

Популярен

Те четат сега