Резюме:
Общ преглед

Резюме
Отчетени са митохондриални аномалии както при дефицит на инсулин, така и при резистентност към инсулин, както и при свързаното състояние на затлъстяване. Фразата „митохондриална дисфункция“ често се използва в това отношение. Въпреки това, освен дисфункцията, има доказателства за дефекти в митохондриалната биогенеза, брой, морфология и динамика (сливане и делене). Диабетът и затлъстяването също са свързани със свръхпроизводството на митохондриални реактивни кислородни видове (ROS), което води до митохондриални и клетъчни окислителни увреждания. Това от своя страна допринася за развитието и прогресирането на диабетните усложнения и за влошаване на състоянието на диабет само по себе си. Тук ще разгледаме доказателствата за митохондриални аномалии при диабет тип 2 и затлъстяване и ще разгледаме основните механизми. Ще обсъдим и потенциални терапевтични интервенции, насочени към митохондриите.

дисфункция

Ключови думи
Диабет, затлъстяване, митохондрии, супероксид, реактивни кислородни видове, дишане

Разкриване: Авторът няма конфликт на интереси, който да декларира.
Благодарности: Авторът е подкрепен от фондове за медицински изследвания на ветераните, безвъзмездна помощ NIH 1 R01 HL073166-01 и от средства, дарени от филиала на Айова от братския орден на орлите.
Получено: 3 септември 2010 г. Прието: 4 ноември 2010 г. Цитат: Ендокринология на САЩ, 2010; 6: 20–7
Кореспонденция: Уилям I Сивиц, д-р, професор, Катедра по вътрешни болести, Отдел по ендокринология и метаболизъм, Университета в Айова, болници и клиники, 422GH, 200 Hawkins Drive, Iowa City, IA 52242. E: [email protected]

Статия:

Митохондриална функция по тип клетка
Нашият подход ще бъде да разгледаме митохондриалната функция в рамките на най-подходящите клетъчни типове, включително миоцити, хепатоцити, адипоцити и островни β-клетки, както и не-инсулино-чувствителни клетки, представляващи цели за усложнения. Ще се опитаме да интегрираме дефекти по начин, съобразен с патофизиологията на диабета и неговите усложнения. Мускул
Нарушеното окислително фосфорилиране от мускулните митохондрии е свързано с инсулинова резистентност. Установено е, че активността на никотинамид аденин динуклеотид (NADH) оксидоредуктаза и цитрат синтаза е намалена в митохондриите, изолирани от проби от човешка мускулна биопсия, получени от пациенти с диабет и затлъстяване, в сравнение с сухи лица. 5 Митохондриалното окислително фосфорилиране също е оценено в човешки мускули in vivo с помощта на ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) спектроскопия. По този начин Szendroedi et al. 6 демонстрира дефектен мускулен аденозин трифосфат (ATP) синтетичен поток при пациенти с диабет тип 2, дори при хиперинсулинемични, хипергликемични условия.

Проучвания, използващи 13C NMR за оценка на скоростта на потока на трикарбоксилна киселина (TCA) заедно с 31P NMR за оценка на фосфорилирането на аденозин дифосфат (ADP), показват нарушено окислително фосфорилиране на скелетните мускули, повишено вътремиоцелуларно липидно и намалено окисление на субстрата на TCA в инсулиноустойчиво поколение на лица с диабет тип 2. 7-9 Подобни находки са докладвани в мускулите на възрастни пациенти с инсулинова резистентност в сравнение с младите контроли. 10 В друго проучване, диабет тип 2 се характеризира с повишено съдържание на липиди в миоцитите, както и относително намаляване на дела на ензимите, регулиращи окислителния, за разлика от гликолитичния метаболизъм. 11 Освен това, толерантността към упражненията и възстановяването на вътреклетъчния фосфокреатин след тренировка са нарушени при пациенти с диабет тип 2, съответстващи на митохондриална дисфункция. 12,13

Черен дроб
Всяко медиирано от митохондрии изменение в енергийната хемостаза в хепатоцитите би повлияло на баланса между глюконеогенезата, гликолизата и съхранението/разграждането на гликогена, като по този начин ще повлияе на гликемията при състояния на диабет. В хепатоцитите PGC-1α регулира глюконеогенезата и окисляването на мазнините. 32 NAD + -зависимата хистонова деацетилаза, SIRT1, повишава глюконеогенезата в чернодробните клетки чрез нейните ефекти върху PGC-1. 33 В съответствие с горното, мишките с дефицит на PGC-1 развиват чернодробна стеатоза и са склонни към хипогликемия, 34,35 сред няколко други мултисистемни аномалии.

Мастна тъкан
Има данни и за променена митохондриална функция на адипоцитите при диабет тип 2. Съобщава се, че митохондриалното дишане, митохондриалните номера и окислението на мастните киселини са намалени при db/db мишки, модел с дефицит на лептин-рецептор със затлъстяване на диабет тип 2. 40 Други проучвания разкриват атенюирано активиране на сигнализиране на мишена на рапамицин (mTOR) при бозайници в мастната тъкан, получена при операция от пациенти с диабет тип 2 в сравнение с контролите. 41 Ефектите надолу по веригата включват митохондриална дисфункция и повишена автофагия. Излагането на 3T3 адипоцити на високи концентрации на глюкоза или свободни мастни киселини води до намален митохондриален потенциал, морфологични промени, при които митохондриите стават по-малки и по-компактни, и понижаване на регулацията на PGC-1. 42

UCP2 може да медиира връзка между производството на митохондриален супероксид и нарушеното отделяне на инсулин, евентуално обясняващо прогресивния характер на диабет тип 2. В тази парадигма островчетата, изложени на високи концентрации на глюкоза или мастни киселини, могат да генерират повече супероксид (виж по-долу). Известно е, че супероксидът активира UCPs, вероятно като средство за обратна връзка за защита от по-нататъшно генериране на радикали чрез намаляване на мембранния потенциал. Това обаче също би намалило образуването на АТФ и би намалило секрецията на инсулин. Всъщност Krauss et al. 51 показа, че индуцирането на UCP2 чрез ендогенна супероксидна нарушена секреция на инсулин от изолирани островчета при див тип, но не и при нокаутираните мишки на UCP2.

През последните години гликолизата и глюкокиназата се считат за основните фактори, регулиращи индуцираната от глюкозата секреция на инсулин. 52 Въпреки това, горните съображения сега насочват вниманието към митохондриите с основна роля за UCP2 в модулирането на митохондриалния потенциал, производството на АТФ и следователно освобождаването на инсулин. 53 Взаимовръзките между образуването на митохондриални АТР, разединяването на митохондриите и освобождаването на инсулин са показани на фигура 2.

Интересното е, че инсулиновата резистентност на нивото на скелетната мускулатура може да индуцира дисфункция на митохондриалните β-клетъчни острови и прогресия към диабет. Доказателства за това идват от мишката MKR, която има доминираща отрицателна мутация на IGF-I рецептор, специфично в скелетните мускули, водеща до инсулинова резистентност и хипергликемия. 54 Тези мишки проявяват дефектна поляризация на β-клетъчната митохондриална мембрана и нарушена сигнализация на калций и диференциална експресия на митохондриални протеини, включително мембранни протеини и протеини, участващи в електронен транспорт. 54

Митохондриална морфология, делене и синтез
Освен това, митохондриалната функция, диабет тип 2 е свързана с промени в размера, броя и морфологията на мускулните митохондрии. Биопсиите на скелетни мускули от пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване разкриват по-ниска плътност на митохондриите и по-малък размер; размер корелиращ с чувствителността към инсулин на цялото тяло 5,75 Съществува и селективност на митохондриален подтип в мускулите. Скелетните миоцити и кардиомиоцитите съдържат две популации от митохондрии: субсарколемална (SLM) и интермиофибриларна (IMFM). Електронната микроскопия разкрива намален брой SLM митохондрии в скелетните мускули на пациенти с диабет и затлъстяване тип 2, свързани с намалена активност на електронен транспорт на единица митохондриална ДНК, което предполага също функционално увреждане. 75 Смята се, че УУЗ допринасят за енергия за мембранните и транспортните процеси, докато IMFM допринасят повече за съкратителната функция. Интересното е, че диабет тип 2 също е свързан с повишено натрупване на липиди на SLM в сравнение с контрола на затлъстяването. 76

Митохондрии от множество клетъчни типове и диабет тип 2
Предвид горните съображения, можем да попитаме как митохондриалната дисфункция в различните клетъчни и тъканни типове може да доведе до диабет тип 2 или, ако не е пряко причинителна, как митохондриалната дисфункция може да допринесе за прогресивния характер на диабета и неговите усложнения. Фигура 3 представлява опростен и хипотетичен преглед на този процес. Очевидно има много подробности за разрешаване. Надяваме се, че по-нататъшното разбиране ще доведе до подходи, които ефективно насочват митохондриите в множество тъкани по начин, който смекчава патофизиологията, свързана с появата и прогресирането на диабет тип 2.

Терапевтични съображения
Въз основа на горното, терапията, насочена към митохондриите, може да се окаже ефективен начин за предотвратяване, лечение и/или за минимизиране на усложненията на диабета (вж. Фигура 4). Упражненията увеличават митохондриалната биогенеза чрез ефекти върху PGC-1 86,87 и активират активирана от аденозин монофосфат (AMP) протеинкиназа (AMPK), която подобрява окисляването както на глюкозата, така и на мазнините. 86 Неотдавнашно проучване разкри, че аеробните тренировки повишават чувствителността към инсулин, максималната консумация на кислород и митохондриалното дишане както при пациенти с диабет тип 2, така и при контролирани със затлъстяване контроли, съответстващи на възрастта и индекса на телесна маса (ИТМ). 88 Въпреки това няма разлика в тези параметри между тези групи. Ограничаването на калориите благоприятства митохондриалната биогенеза, употребата на кислород, образуването на АТФ и експресията на SIRT1, който активира PGC1-α. 89,90 Съществуват също доказателства, че n-3 полиненаситените мастни киселини активират AMPK, благоприятства митохондриалната биогенеза и засилват липидния катаболизъм в мастната тъкан и черния дроб, потискайки липогенезата. 91

Обобщение
Митохондриите имат важна роля в патофизиологията на диабета. Митохондриалните смущения включват функция, брой, морфология и динамика. Промененият митохондриален метаболизъм отчасти обяснява намаляването на инсулиновата чувствителност в мускулите, черния дроб и мастната тъкан, както и дефектното освобождаване на β-клетъчни инсулини, като по този начин допринася за прогресивната природа на диабет тип 2. Нещо повече, ROS изглеждат важни за медиирането на окислителното увреждане на неинсулиночувствителните целеви клетки, допринасяйки за дългосрочните усложнения на диабета. Новите стратегии за лечение, насочени към митохондриалната функция и производството на ROS, трябва да са от полза за диабет тип 2 и затлъстяване.