Резюме

Изследванията в областта на геронтологията традиционно се фокусират върху по-късните етапи от живота. Все повече доказателства обаче показват, че както скоростта на свързания с възрастта функционален спад, така и по-късният здравен статус могат да бъдат програмирани по време на ранното развитие. Изяснена е централната роля на епигенетичните механизми (метилиране на ДНК, модификации на хистон и регулиране чрез некодиращи РНК) при медиирането на тези дългосрочни ефекти. Показано е, че както скоростта, така и посоката на свързаната с възрастта промяна на епигенетичните модели („епигенетичен дрейф“) до голяма степен зависят от условията на околната среда в ранния живот. Между-индивидуалните различия в епигенетичните профили могат да възникнат вследствие на стохастични грешки при поддържането на епигенетични белези, но те могат да бъдат и адаптивно медиирани от специфични екологични сигнали. Последните кохортни проучвания показват, че скоростта на тиктакане на епигенетичния часовник, изчислена чрез методи, базирани на ДНК метилиране, може да бъде коригирана в развитието и че несъответствията на индивида между епигенетичната и хронологичната възраст вероятно ще бъдат програмирани в началото на развитието. В тази статия за перспектива са обобщени и обсъдени неотдавнашни открития, предполагащи значението на детерминантите в ранния живот за динамиката на епигенетичния дрейф.

Въведение

Детерминанти на ранния живот на епигенетичния дрейф

Доказателства от животински модели

Трансгенерационните ефекти върху репродуктивната активност и дълголетието на Drosophila melanogaster, предизвикани от манипулация след еклозия с диетично съдържание на протеини, са докладвани от Xia и de Belle (2016). В това изследване както диетите с ниско, така и с високо съдържание на протеини намаляват продължителността на живота, докато диетата със среден протеин значително удължава дълголетието до поколението F3. В последващо проучване, храненето с диета с ниско съдържание на протеини през целия период след еклозията води до съкратена продължителност на живота при поколение F0, както и при потомство F2. Тези ефекти бяха придружени от повишено регулиране на H3K27-специфичната метилтрансфераза, E (z) и повишени нива на H3K27 триметилиране, H3K27me3 (Xia et al., 2016). Интересното е, че както RNAi-медиираният нокдаун на E (z), така и фармакологичното инхибиране на неговата ензимна функция със специфичен инхибитор на хистон метилтрансфераза, Tazemetostat (EPZ-6438), понижават нивата на H3K27me3 през поколенията. В допълнение, Tazemetostat напълно премахна ефекта на съкращаване на продължителността на живота на родителската диета с ниско съдържание на протеини.

В модели на гризачи също са получени потвърждаващи доказателства за ролята на фактори като експозиция на ксенобиотици, стрес и недохранване в епигенетичното програмиране на развитието на пътища, допринесели за контрола на стареенето и дълголетието (за прегледи вж. Ozanne, 2017; Ambeskovic et al., 2018). Например в изследването на Heo et al. (2016), пренаталното недохранване доведе до нарушени модели на ДНК метилиране и нарушаване на регулацията на транскрипционната активност на гените, свързани с процесите, свързани със стареенето, и развитието на метаболитни нарушения при млади (9-седмични) потомци на плъхове. Забележително е, че тези нерегулирани епигенетични модели са подобни на тези, разкрити при възрастни (20-месечни) потомци.

Доказателства от двойни модели

Квазиекспериментални доказателства

Настройка на развитието на епигенетичния часовник

Хипотетични съображения

Въз основа на концептуалните рамки и резултатите от изследванията по-горе, може да се приеме, че динамиката на епигенетичното стареене в течение на живота може да зависи от ранните събития и че начинът на тази зависимост може да бъде различен в зависимост от засегнатия етап и от вида, продължителността и интензивността на експозицията. Повечето данни за тази връзка съответстват на обичайните интуитивни представи. Неблагоприятното излагане на околната среда в началото на живота може да доведе до повишена скорост на натрупване на епимутации, без да ускорява скоростта на епигенетичното стареене. Това може да увеличи параметъра за пресичане, без да променя параметъра на наклона в модела на линейна регресия, описващ тази връзка („преждевременно епигенетично стареене“, Фигура Фигура 1А). 1А). Неподходящото програмиране за развитие поради, например, несъответстваща епигенетична адаптация, може да доведе до увеличаване на наклона („ускорено епигенетично стареене“, Фигура Фигура 1B 1B).

часовник

Хипотетични режими на динамиката на жизнения път на епигенетичното стареене. (А) преждевременно епигенетично стареене; (Б) ускорено епигенетично стареене; и (° С) забавено епигенетично стареене. Във всички панели червените линии представляват обекти, изложени на неблагоприятни ранни събития, а черните линии представляват неекспонирани обекти.

Заключителни бележки

Изследванията в областта на геронтологията традиционно се фокусират върху по-късните етапи от жизнения цикъл. Все пак има все повече доказателства, че скоростта на свързания с възрастта функционален спад и рискът от свързани със стареенето заболявания до голяма степен могат да зависят от условията на развитие. Повишаването на осведомеността относно програмирането на развитието в патогенезата на хроничните патологични състояния в живота на възрастните и разгадаването на участващите механизми доведе до нарастващ интерес към изследванията в тази област. Процесите на програмиране на развитието вероятно биха били от особено значение в съвременните развити общества поради значителни промени в начина на живот (западна диета, заседнало поведение и т.н.), които често могат да противоречат на адаптивни епигенетични стратегии, програмирани по време на развитието.

От тези съображения произтичат два важни момента за бъдещи изследвания и практически приложения. Първо, по-нататъшното развитие на епигенетичната методология ще предостави възможност за идентифициране на лица, изложени на риск от развитие на определени свързани с възрастта патологични състояния поради неправилно програмиране в ранния живот много преди клиничната проява на заболяването. Второ, тъй като епимутациите, за разлика от генетичните мутации, са потенциално обратими, те могат да бъдат коригирани чрез специфични хранителни и/или фармакологични интервенции. Прилагането на такива интервенции, насочени към епигеном, ще позволи да се повлияе на динамиката на жизнения път на епигенетичната възраст и да се забави скоростта на тиктакане на епигенетичния часовник, за да се забавят или забавят процесите, свързани със стареенето.

Принос на автора

Авторът потвърждава, че е единственият сътрудник на това произведение и го е одобрил за публикуване.

Изявление за конфликт на интереси

Авторът декларира, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.